内皮生长因子（Endotrophin）和CD44介导的异型信号传导促进了肝细胞癌（Hepatocellular Carcinoma）中肿瘤与间质之间的相互作用，从而加速了恶性进展。 该研究成果已可供购买

《Cancer Research》：Endotrophin- and CD44-Mediated Heterotypic Signaling Mediates Tumor–Stroma Cross-talk and Facilitates Malignant Progression in Hepatocellular Carcinoma Available to Purchase

　　

摘要

内皮素（ETP）是胶原蛋白VI α3（COL6A3）的切割片段，具有强烈的促纤维化和促肿瘤生成作用。ETP是肝细胞癌（HCC）的诊断和预后生物标志物，在肿瘤发展过程中持续增加并促进HCC的进展。阐明ETP在肝脏中发挥促肿瘤生成作用的分子机制可能揭示潜在的治疗策略。通过过氧化物酶催化的邻近标记技术，我们确定CD44是ETP的受体。ETP与CD44结合后激活STAT3信号通路，促进上皮-间充质转化（EMT）、细胞增殖以及索拉非尼耐药性的产生。由肝星形细胞产生的ETP靶向中心的CD44⁺肿瘤细胞，诱导COL6A3的表达并通过STAT3依赖的反馈回路维持ETP的生成。通过CD44敲除、STAT3抑制或CD44结合缺陷的ETP突变体破坏这一通路，在体外实验中可以抑制恶性表型。在由二乙基亚硝胺和高脂饮食诱导的代谢功能障碍相关HCC中，同时敲除Col6a3和Cd44显著减少了肿瘤负担，恢复了索拉非尼的敏感性，并减轻了EMT、纤维化以及脂肪性-纤维化微环境的形成。这些发现确立了ETP–CD44–STAT3通路作为连接纤维炎症与恶性肿瘤的肿瘤-基质相互作用的关键因素，突显了其在肥胖相关肝癌中的治疗潜力。

意义：

CD44作为内皮素的受体，可激活STAT3，驱动代谢功能障碍相关肝细胞癌中的EMT、纤维炎症微环境的形成以及恶性进展，表明这一通路可能成为治疗靶点。

数据可用性

本研究生成的数据可通过NCBI GEO公开获取，访问号为GSE313961。原始测序数据可在Sequence Read Archive中找到，BioProject访问号为PRJNA1387435。本研究分析的数据通过NCI Genomic Data Commons门户从TCGA获取。所有支持本研究结果的其他数据均包含在文章及其补充信息中。