《Osteoarthritis and Cartilage Open》：Small Bone Replacement Leads to Greater Gait Asymmetry, Cartilage Damage, and Osteophyte Formation Than Ligament injury in a Porcine Wrist Model
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目的：本研究通过为期12周的体内实验，评估尤卡坦小型猪（Yucatan minipig, YMP）作为腕骨关节炎（osteoarthritis, OA）转化大动物模型的可行性，比较韧带损伤（ligament injury, LI）与小型骨置换（small bo
目的：本研究通过为期12周的体内实验，评估尤卡坦小型猪（Yucatan minipig, YMP）作为腕骨关节炎（osteoarthritis, OA）转化大动物模型的可行性，比较韧带损伤（ligament injury, LI）与小型骨置换（small bone replacement, SBR）后的疾病进展特征。方法：将8头YMP分为LI组与SBR组（每组n=4）。于术前及术后3、6、9、12周采集步态数据，计算术侧与对侧肢体的最大受力、冲量、支撑时间及步速比值并进行组内与组间比较。实验终点取双侧前肢，采用国际骨关节炎研究学会（Osteoarthritis Research Society International, OARSI）组织学评分系统量化骨赘体积、关节间隙及软骨健康状况。采用广义估计方程（generalized estimating equations, GEE）分析两组间各项指标的差异。结果：SBR组术后3周即出现显著步态不对称，表现为最大受力、冲量与支撑时间较术前显著降低（p<0.05），随后呈部分恢复趋势。与步态对称性保持稳定的LI组相比，SBR组在所有术后时间点均表现出更显著的步态不对称（p<0.05），而步速无显著变化。骨赘体积分析显示，12块骨骼中有7块的骨赘体积在SBR组显著高于LI组（p<0.05），而两组间及组内术侧与对侧肢体间的关节间隙无显著差异。组织学分析表明，SBR组术侧肢体的总OARSI评分显著高于对侧肢体，且软骨退变程度较LI组更严重（p<0.05）。结论：上述步态与关节健康的变化特征证实了YMP作为人类腕关节转化临床前模型的可行性，可用于评估OA进展及SBR干预效果。
研究背景与意义
腕关节是人体结构最复杂的关节之一，由多块骨骼与韧带协同维持稳定性并完成精细运动。其中舟月骨间韧带（scapholunate interosseous ligament, SLIL）是维持舟骨与月骨稳定的关键结构，该韧带合并背侧腕骨间韧带（dorsal intercarpal ligament, DIC）损伤会导致腕关节不稳及生物力学改变，进而进展为退行性关节病，即腕骨关节炎（OA）。目前针对晚期腕OA的手术方案包括腕关节融合术、近排腕骨切除术及全腕关节置换术，但对于关节面软骨尚完整的病例，单块腕骨置换术因切除骨质少、植入物需求低，是一种潜在的保留关节活动的替代方案。尽管已有临床报道证实其可缓解疼痛并改善功能，但长期随访发现仍存在OA进展、溶骨及影像学改变等问题。动物模型是推动OA机制研究与治疗开发的核心工具，现有模型多集中于膝关节等大关节，针对腕关节等结构复杂的小关节尚缺乏成熟的动物模型。尤卡坦小型猪（YMP）因骨骼构成与韧带解剖结构与人类高度相似，近年来被提出可作为人类腕关节的转化研究模型，但其对韧带损伤与小型骨置换的骨骼反应特征此前尚未见系统报道。基于此，研究人员设计了本项研究，旨在验证YMP作为腕OA临床前模型的适用性，并比较LI与SBR两种干预方式下的OA进展差异。该研究发表于《Osteoarthritis and Cartilage Open》。
关键技术方法
研究人员从获得AAALAC认证的供应商处获取8头成年YMP（4雄4雌，平均年龄25.7±1.8个月，平均体重84.2±13.6 kg），随机分配至LI组与SBR组（每组4头）。所有手术均于右前肢实施，LI组切断桡腕中间韧带（radial intermediate ligament, RIL）与DIC，SBR组则将桡腕骨（radial carpal bone, RCB，对应人类舟骨）切除并以钴铬合金（cobalt-chrome, CoCr）假体置换。术后允许动物自由负重，并于术前及术后3、6、9、12周采用数字压力垫系统采集前肢步态数据。实验终点处死动物后，取双侧腕关节行显微计算机断层扫描（micro-computed tomography, μCT），通过差异排除普罗克拉斯提斯分析（dissimilarity-excluding Procrustes, DEP）配准法计算骨赘体积，并测量19组（LI组）与17组（SBR组）关节面的间隙距离。同时制备组织切片，由3名研究者盲法采用OARSI评分系统评估软骨退变程度。统计学分析采用GEE模型比较组间差异，采用混合效应模型分析组织学评分。
研究结果
所有动物均完成12周实验周期，仅出现轻微术后肿胀、1例假体半脱位复位及1例伤口裂开缝合的轻微并发症，无严重不良事件。
步态分析结果显示，SBR组术后3周即出现显著减负行为，术侧肢体最大受力较术前下降31.4%（比值0.72，p<0.001），冲量下降43.9%（比值0.60，p<0.001），支撑时间缩短13.9%（比值0.87，p<0.0001），随后逐步部分恢复但未回归基线。LI组在整个实验周期内步态对称性保持稳定。组间比较显示，SBR组在所有时间点的步态不对称性均显著高于LI组（p<0.05），而步速无组间差异。
骨赘体积结果显示，术后12周SBR组平均骨赘体积为总骨体积的15.9%，显著高于LI组的7.2%。其中CB2、CB3、CB4、ICB（intermediate carpal bone）、MC5及桡骨的骨赘体积在SBR组显著高于LI组（p<0.05），其余骨骼无显著差异。
关节间隙结果显示，LI组与SBR组术侧与对侧肢体的各关节面间隙均无统计学差异。LI组对侧肢体平均关节间隙为0.94±0.42 mm，术侧为0.99±0.44 mm；SBR组对侧为0.90±0.37 mm，术侧为0.94±0.31 mm，差值均在0.24 mm以内。
显微关节软骨评分结果显示，SBR组术侧肢体的软骨退变显著重于对侧。桡骨远端关节面的总OARSI评分在对侧为7.1（95%CI：3.4, 12.5），术侧高达24.0（95%CI：19.0, 24.9，p=0.006）；CB2/CB3近端关节面在对侧为5.3（95%CI：3.5, 7.6），术侧为24.0（95%CI：18.1, 24.9，p=0.008）。LI组术侧与对侧各关节面的OARSI评分均无显著差异。
讨论与结论
本研究最初假设LI组会表现出比SBR组更重的OA进展，但结果与假设相反。LI组在12周内未出现显著步态改变、关节间隙变化或软骨退变，骨赘体积也低于SBR组，提示所选韧带切断模型未能诱导足够的腕骨不稳以驱动OA进展。相比之下，SBR组出现了持续的功能与结构改变，包括早期且持续的步态不对称、广泛的骨赘形成（累及所有腕骨而非局限于假体周围）以及严重的软骨退变。尽管两组均未观察到关节间隙狭窄，但结合骨赘形成早于间隙狭窄的临床OA进展规律，研究人员认为该模型反映了OA的早期阶段。步态与组织学结果与既往大型动物OA模型的研究趋势一致，证实了YMP腕关节对SBR干预可产生典型的OA病理反应。研究局限性包括YMP为四足动物（前肢承重约占60%）、样本量较小、单时间点终点评估以及DEP法可能将骨形态差异误判为骨赘等。综上所述，RIL与DIC切断未在12周内诱导YMP腕关节发生显著OA，而钴铬合金RCB置换则导致了持续的步态不对称、广泛的骨赘形成及显著的软骨退变。这些功能与结构改变证实了YMP作为腕OA临床前转化模型的潜力，后续研究可通过延长观察周期、扩大样本量及优化不稳模型进一步验证其应用价值。
