综述：极低出生体重儿早期肠内喂养结局：随机对照试验的Meta分析

《Pediatrics & Neonatology》：Outcomes of Early Enteral Feeding in Very Low Birth Weight Infants: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials

　　

本研究旨在评估极低出生体重（VLBW）婴儿早期肠内喂养的结局。研究人员检索了截至2025年10月的PubMed、Cochrane Library、Scopus及Web of Science数据库。干预组纳入喂养起始时间≤72小时的随机对照试验（RCT），对照组为延迟起始喂养。采用RevMan 5.4软件进行Meta分析。最终纳入17项RCT。结果显示，早期喂养未显著增加死亡风险（风险比[RR]=0.72；95%置信区间[CI]：0.51~1.01）或坏死性小肠结肠炎（NEC；RR=1.02；95%CI：0.76~1.37）。其可显著降低脓毒症发生率（RR=0.78；95%CI：0.61~0.98），缩短达全肠内喂养时间（均数差[MD]=-2.72天；95%CI：-5.08~-0.36），并呈临界性降低住院时长（MD=-4.54天；95%CI：-8.86~-0.04）。两组在脑室内出血（IVH）、消化道出血、支气管肺发育不良、喂养不耐受及体重增长方面无显著差异。亚组分析显示，48小时后启动喂养可缩短住院时长，2000年后发表的研究中IVH发生率更低，其余结局无显著差异。研究表明，VLBW婴儿早期肠内喂养未增加主要不良结局风险，可能带来缩短达全肠内喂养时间等适度获益，且不影响NEC或IVH发生率。现有RCT数据未显示早期喂养存在明确危害证据。鉴于研究间存在显著异质性与变异性，结果解读需谨慎。仍需更多高质量试验以优化喂养时机与方案。

1. 引言

极低出生体重（VLBW）婴儿的喂养实践始终是新生儿科最具争议的话题之一。临床医生常因担忧未成熟肠道功能可能诱发坏死性小肠结肠炎（NEC）——一种伴随高死亡率、长期住院及远期神经发育损害的严重胃肠道急症——而对早期肠内喂养持谨慎态度。延迟肠内喂养曾被视作降低NEC风险的策略，但存在明显局限：延长肠道禁食会阻碍胃肠道成熟、延缓喂养耐受，同时持续依赖肠外营养将升高感染、胆汁淤积、代谢紊乱及生长不足的风险。为此，临床引入微量喂养或滋养性喂养以填补这一风险窗口期。该策略指在出生后72小时内引入少量奶液，且不快速增加奶量。即便极少量的肠内喂养亦可促进肠道蠕动、增强黏膜完整性、胰岛素介导的发育及微生物群定植，同时促进吞咽与吸吮反射的建立。多项试验表明，早期微量肠内喂养有助于婴儿更快恢复出生体重，加速实现全肠内营养，缩短肠外营养支持时长并降低感染率。鉴于早期肠内喂养证据仍存不确定性，且建立基于循证的新生儿营养实践至关重要，研究人员开展了一项更新的随机对照试验（RCT）Meta分析，比较VLBW早产儿早期与晚期肠内喂养的差异，旨在评估出生后72小时内启动喂养对死亡率、主要并发症、生长结局及不良事件的影响，从而为临床实践提供更明确的指导。

2. 方法

本Meta分析严格遵循《系统评价与Meta分析优先报告条目》（PRISMA）2020指南，研究方案前瞻性注册于PROSPERO（注册号CRD420251175077）。

2.1 检索策略与研究筛选

研究人员检索了建库至2025年10月的PubMed、Scopus、Web of Science及Cochrane Library。检索策略为：（VLBW OR "very low birth weight" OR "birthweight <1500g" OR "birth weight <1500g" OR "preterm infant" OR preterm OR "premature infant"）AND（“enteral feeding" OR "enteral nutrition" OR "trophic feeding" OR "minimal enteral feeding" OR "minimal enteral nutrition" OR "early feeding" OR “delayed feeding” OR “late feeding”）。检索文献经Endnote去重后导入Rayyan软件进行筛选，由两名独立研究员完成标题与摘要初筛，初筛合格文献进入全文复筛，分歧通过与第三位资深作者讨论达成共识。

2.2 纳入标准

纳入标准为：研究对象为VLBW（<1500 g）早产儿，干预措施为出生后72小时内启动滋养性喂养（早期组），对照组为延迟喂养（≥72小时启动或禁食）。排除非RCT、非VLBW人群、未明确评估喂养起始时机的研究，以及仅比较喂养量、强化剂或配方类型的试验；同时排除观察性研究、病例系列、病例报告、综述、无全文的摘要及缺乏结局数据的文献。非英文文献仅在可通过翻译获取足够数据时纳入。

2.3 数据提取、质量评价与证据分级

两名研究员独立使用预设计表格提取数据，内容包括发表年份、国家、研究环境、样本量、干预时长、随访时间、患者人口学特征（胎龄、性别、出生体重）、干预与对照方案（喂养类型、体积、时机、频率）及报告结局，分歧由第三位研究员协调解决。采用Cochrane偏倚风险工具2.0（RoB-2）评价纳入试验质量，并使用《推荐分级的评估、制定与评价》（GRADE）框架确定各结局的证据强度与确定性。

2.4 统计学分析

所有定量分析采用Review Manager（RevMan）5.4软件完成。二分类变量计算合并风险比（RR）及95%置信区间（CI），连续变量计算均数差（MD）及95%CI。异质性较低（I²<50%且p≥0.10）时使用固定效应模型；存在显著异质性（I²≥50%或p<0.10）时采用随机效应模型，以兼顾研究内与研究间的变异，并假设真实效应量可能因人群、方法学或环境差异而不同。必要时进行敏感性分析，并按临床相关时间间隔（≤12小时、12~24小时、24~48小时、>48小时）及发表年份（2000年及以前vs. 2000年以后）进行亚组分析。

3. 结果

3.1 检索结果

共识别2670条记录，去除799条重复文献后，对1871条记录进行标题与摘要初筛，61项研究进入全文复筛，最终纳入17项RCT。

3.2 研究特征

纳入的17项RCT发表于1986年至2025年，覆盖巴基斯坦、印度、英国、美国、卡塔尔、西班牙、荷兰及加拿大等多个地区。受试者主要为早产儿或VLBW婴儿，胎龄24~36周，出生体重通常≤1500 g，随访多持续至出院或达全肠内喂养，部分研究随访至校正胎龄或固定时长。干预组多采用母乳、早产配方奶或捐赠母乳，在出生后24~48小时内启动微量或滋养性肠内喂养，经鼻胃管或口胃管给予初始剂量10~25 mL/kg/天，并按本地方案逐步加量；对照组多延迟至72小时后甚至第9天才启动喂养，或维持肠外营养直至允许肠内喂养。除启动时机外，两组喂养成分、途径及加量方案基本一致，肠外营养均持续至婴儿可耐受全肠内喂养。

3.3 质量评价

由于喂养干预难以对参与者、医护人员及结局评估者实施盲法，多数研究被判定存在较高的实施偏倚与检测偏倚；部分研究因随机序列生成与分配隐藏报告不充分，存在不明偏倚风险。整体而言，纳入试验质量为中等。证据质量因不一致性与不精确性而异：NEC、脓毒症及喂养不耐受的证据确定性为高，结果稳健一致；死亡率、住院时长及体重变化的证据确定性为中等，受限于不精确性或一定异质性；IVH及恢复出生体重时间的证据确定性为低，主要受研究间变异大及置信区间宽影响。

3.4 Meta分析结果

3.4.1 死亡率

8项研究共880例婴儿的分析显示，早期喂养与延迟喂养的死亡率无显著差异（RR=0.72；95%CI：0.51~1.01；p=0.06；I²=0%），趋势略倾向于早期喂养。

3.4.2 坏死性小肠结肠炎

15项研究共1402例婴儿的分析显示，早期喂养未显著增加NEC风险（RR=1.02；95%CI：0.76~1.37；p=0.88；I²=0%）。

3.4.3 脓毒症

7项研究共756例婴儿的分析显示，早期喂养显著降低脓毒症发生率（RR=0.78；95%CI：0.61~0.98；p=0.03；I²=28%）。

3.4.4 其他并发症

4项研究共184例婴儿的分析显示，两组IVH发生率无显著差异（RR=0.68；95%CI：0.34~1.36；p=0.28；I²=68%）；剔除Dunn等人的研究后异质性消失，结果显示早期喂养显著降低IVH风险（RR=0.50；95%CI：0.30~0.81；p=0.005；I²=0%）。仅2项研究报告消化道出血，两组无显著差异（RR=0.82；95%CI：0.43~1.54；p=0.54；I²=0%）。支气管肺发育不良的汇总分析同样未见显著差异（RR=0.97；95%CI：0.59~1.59；p=0.90；I²=0%）。

3.4.5 达全肠内喂养时间

12项研究共1291例婴儿的分析显示，早期喂养显著缩短达全肠内喂养时间（MD=-2.72天；95%CI：-5.08~-0.36；p=0.02；I²=97%），敏感性分析未能消除异质性。

3.4.6 体重变化

9项研究共662例婴儿的分析显示，两组恢复出生体重时间无显著差异（MD=-1.25天；95%CI：-4.07~1.58；p=0.39；I²=96%）；剔除Tewari等人的离群值研究后异质性消失，仍无显著差异（MD=0.12天；95%CI：-0.81~1.05；p=0.80；I²=26%）。两组体重变化亦无显著差异（MD=-10.41 g；95%CI：-76.46~52.64；p=0.75；I²=0%）。

3.4.7 喂养不耐受

6项研究共670例婴儿的分析显示，两组喂养不耐受发生率无显著差异（RR=0.87；95%CI：0.66~1.15；p=0.34；I²=41%）。

3.4.8 住院时长

10项研究共1196例婴儿的分析显示，早期喂养呈临界性缩短住院时长（MD=-4.54天；95%CI：-8.86~-0.04；p=0.05；I²=82%），敏感性分析未能消除异质性。

3.4.9 亚组分析

按喂养启动时机分层的亚组分析显示，仅>48小时组的住院时长显著缩短（MD=-8.03天；95%CI：-15.39~-0.67），其余结局各亚组均无显著差异。按发表年份分层显示，2000年后发表的研究中IVH发生率显著降低（RR=0.48；95%CI：0.27~0.86），其余结局无显著年份差异。

3.4.10 发表偏倚

NEC的漏斗图对称，无明显发表偏倚；达全肠内喂养时间与住院时长的漏斗图呈轻度左偏，提示可能存在小型阳性研究缺失或未报告零结果的情况。

4. 讨论

本更新Meta分析汇总了VLBW早产儿早期与延迟肠内喂养的结局，结果表明早期启动肠内喂养无明确危害证据，且与更有利的短期临床结局相关。早期喂养可缩短达全肠内喂养时间及住院时长，且不增加NEC、脓毒症或死亡率风险。该结果与Chitale等人2022年的Meta分析一致，后者纳入14项RCT，同样发现72小时内启动喂养可降低死亡率与住院时长，且不增加NEC风险，其汇总分析还提示可降低脓毒症与总体发病率。本研究的新增贡献在于纳入2021年后发表的近期RCT，提供了更新的证据，并对消化道出血、支气管肺发育不良及恢复出生体重时间等既往Meta分析未充分综合的结局进行了更细致的评估。达全肠内喂养时间的缩短具有重要临床意义，主要归因于肠外营养时长的减少，进而可能缩短住院时间；但该合并估计存在极高异质性（I²=97%），限制了其精确度与临床可解释性，需谨慎解读。体重增长未观察到改善可能与研究间加量方案、热量密度及基线营养支持的差异有关，而非启动时机本身。亚组分析结果进一步支持上述结论，且提示2000年后研究中IVH风险降低，可能与围产期整体管理水平提升相关。生物学机制上，早期管腔刺激可促进胃肠道成熟、肠道蠕动及酶活性，支持肠道相关淋巴组织发育，促进有益菌群定植并增强黏膜屏障，从而降低局部与全身感染风险；动物实验亦证实，完全肠外营养会导致黏膜生长受损、微循环减少、紧密连接破坏、分泌型免疫球蛋白A水平下降及细菌移位风险升高，而早期微量喂养可逆转这些改变。此外，早期喂养可能通过稳定血流动力学、减少氧化应激及降低中心静脉导管暴露，间接降低IVH风险。本研究的喂养方案与现有指南建议一致：优先使用母乳，出生后24小时内启动10~15 mL/kg/天的滋养性喂养，维持24~48小时后按耐受情况每日加量15~30 mL/kg/天，目标在1~2周内达150~180 mL/kg/天的全肠内喂养。本Meta分析的GRADE评估显示，NEC、脓毒症及喂养不耐受等关键结局的证据确定性为中至高，增强了结论的可信度，但连续结局的高异质性提示仍需标准化研究。

4.1 优势与局限性

本研究的优势在于纳入截至2025年的近期RCT，覆盖多地区，增强了结果的普适性，且关键结局的证据确定性较高。局限性包括部分连续结局异质性高、喂养干预难以设盲导致实施偏倚、部分试验随机化报告不充分可能引入选择偏倚，以及缺乏远期神经发育与生长结局数据。未来研究应关注长期结局，开展多中心试验以规范喂养启动与加量方案，并探索母乳强化剂、益生菌等措施与早期喂养的交互作用。

5. 结论

VLBW婴儿早期肠内喂养未增加主要不良结局发生率，可能带来缩短达全肠内喂养时间等适度获益，且不影响脓毒症、NEC或IVH的发生率。现有RCT证据未显示早期喂养存在明确危害，但临床获益的确定性仍有限。仍需更多高质量试验以优化新生儿重症监护中的喂养时机与策略。