二氢青蒿素可缓解硫酸右旋糖酐钠诱导的小鼠结肠炎：其与肠道微生物群、花生四烯酸代谢及IL-17信号通路的相关性

《Pathology - Research and Practice》：Dihydroartemisinin alleviates dextran sulfate sodium-induced colitis in mice: Associations with gut microbiota, arachidonic acid metabolism, and the IL-17 signaling pathway

　　

魏晨|林旭|孟旺|严莉|何志琳|裴 Zhu

摘要

背景

二氢青蒿素（DHA）是一种从青蒿素中提取的倍半萜内酯，具有公认的抗炎和抗癌作用。然而，DHA缓解溃疡性结肠炎（UC）的具体机制尚未完全明了。

目的

本研究旨在利用多组学方法（包括16S rRNA微生物组学、非靶向和靶向代谢组学、RNA-seq转录组学以及网络药理学分析）探讨DHA对硫酸葡聚糖钠（DSS）诱导的小鼠结肠炎的影响及其潜在机制。

方法

建立了DSS诱导的小鼠结肠炎模型，并对其施以DHA治疗。评估了疾病活动度、结肠病理变化及肠道屏障功能。通过16S rRNA测序分析肠道微生物群组成，利用非靶向代谢组学技术分析结肠代谢物。通过RNA-seq和网络药理学预测与DHA治疗相关的关键信号通路，并通过qRT-PCR和流式细胞术进行验证。通过抗生素清除实验评估肠道微生物群的作用。通过免疫荧光、Western blot和AB/PAS染色检测肠道屏障完整性。使用Q300试剂盒对特定结肠代谢物进行靶向代谢组学分析。

结果

DHA治疗显著改善了结肠炎症状，表现为体重减轻减少、疾病活动指数（DAI）评分降低、结肠缩短程度减轻以及组织病理学改善。DHA治疗还促进了肠道屏障功能的恢复，表现为杯状细胞数量增加、黏蛋白-2表达增强以及紧密连接蛋白上调。同时，DHA治疗有助于缓解肠道微生物群失调，尤其是恢复了双歧杆菌的丰度并抑制了机会性病原体。非靶向代谢组学分析显示，DHA治疗改变了花生四烯酸的代谢。综合转录组学和网络药理学分析表明，DHA治疗可抑制IL-17信号通路并恢复结肠组织中的Th17/Treg平衡。关键的是，在肠道微生物群被清除的小鼠中，DHA的治疗效果消失，表现为黏膜保护功能丧失、IL-17通路调节作用缺失以及花生四烯酸水平无显著变化（通过靶向代谢组学检测得出）。

结论

我们的研究结果强调了DHA在结肠炎治疗中的多重治疗潜力，并表明肠道微生物群与其保护作用密切相关。DHA治疗带来的益处与肠道屏障完整性的维持、微生物稳态的恢复、花生四烯酸代谢的改变以及IL-17通路和Th17/Treg平衡的调节有关。这些发现为新型UC治疗策略提供了有希望的方向。