纵向转录组分析确定了三阴性乳腺癌对新辅助化疗联合免疫治疗的反应预测因子：NeoTRIPaPDL1试验的结果

《Annals of Oncology》：Longitudinal transcriptomic profiling identifies predictors of response to neoadjuvant chemoimmunotherapy in triple-negative breast cancer: results from the NeoTRIPaPDL1 trial

　　

亮点

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基线增殖和代谢特征可以预测三阴性乳腺癌（TNBC）患者对新辅助化疗联合阿特珠单抗的反应。

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治疗第1天（D1C2）的活检中未发现肿瘤细胞是最终病理完全缓解（pCR）的强有力指标。

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治疗期间的免疫激活和增殖减少与pCR相关，尤其是在使用阿特珠单抗的情况下。

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纵向转录组学分析揭示了与治疗反应相关的微环境重塑。

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多特征模型提高了预测准确性，并根据治疗组别识别出不同的基线和治疗期间预测因子。

摘要

背景

三阴性乳腺癌（TNBC）具有免疫原性，但只有部分患者能从新辅助免疫检查点抑制剂（ICIs）联合化疗中获益。目前缺乏用于指导患者选择和治疗调整的预测生物标志物。

患者与方法

在随机三期NeoTRIPaPDL1试验中，280名高风险TNBC患者接受了新辅助卡铂加纳布帕克拉替尼（CT，n=142）或相同方案联合阿特珠单抗（CT/A，n=138）治疗。在基线和治疗第二周期第一天（D1C2）采集肿瘤活检样本。通过纵向RNA测序评估了标志性基因、免疫相关基因和铁死亡相关基因的特征。使用单变量逻辑回归和多变量XGBoost模型评估了这些基因与病理完全缓解（pCR）之间的关联。

结果

在基线时，CT/A组中较高的增殖率和较低的基质及代谢活性与较高的pCR率相关。治疗早期活检中未发现肿瘤细胞在两个治疗组中都强烈预示着手术后的pCR。

治疗期间样本与基线样本的比较显示，增殖减少，免疫和基质相关特征增强。这些变化在实现pCR的肿瘤中更为明显，尤其是在接受化疗免疫治疗的患者中。免疫解卷积分析证实了治疗期间肿瘤微环境的动态重塑，表现为免疫细胞群体的富集和肿瘤上皮成分的减少。虽然基线时有几个代谢特征与治疗结果相关，但在治疗过程中大多数特征失去了预测价值，此时免疫相关特征成为反应的主要决定因素。探索性多变量分析表明，治疗期间的细胞毒性免疫活性和铁代谢在调节化疗免疫治疗反应中起着互补作用。

结论

纵向转录组学分析揭示了TNBC新辅助治疗期间肿瘤和微环境的动态重塑。基线肿瘤内在特征和治疗早期诱导的免疫激活为预测化疗免疫治疗反应提供了互补信息。治疗期间活检中早期肿瘤清除是pCR的强有力指标，支持研究针对反应调整的新辅助策略。

图形摘要