综述：黏多糖多糖（Mucilage Polysaccharides, MPs）兼具免疫调节与抗肿瘤双重活性的研究进展：机制、构效关系及在肿瘤免疫治疗中的应用前景

《Pharmacological Research》：A comprehensive review of mucilage polysaccharides with dual immunomodulatory and anti-tumor activities: Mechanisms, structure-activity relationships and application prospects in tumor immunotherapy

　　

黏多糖多糖（Mucilage Polysaccharides, MPs）是一类天然生物高分子，具有优异的生物相容性，同时展现出极具潜力的双重免疫调节与抗肿瘤活性。本综述系统梳理了当前关于MPs分子机制、构效关系及其在肿瘤免疫治疗中潜在应用的研究证据。现有研究表明，MPs可通过多重途径直接抑制肿瘤生长：诱导肿瘤细胞凋亡、阻滞细胞周期进程、抑制增殖、迁移及血管生成。同时，MPs通过激活巨噬细胞与淋巴细胞、调控细胞因子分泌、重塑免疫抑制性肿瘤微环境（Tumor Microenvironment, TME），发挥间接抗肿瘤效应，该过程主要经由Toll样受体（Toll-like Receptors, TLRs）介导的核因子-κB（Nuclear Factor-kappa B, NF-κB）与丝裂原活化蛋白激酶（Mitogen-Activated Protein Kinases, MAPKs）信号通路实现。MPs的生物功能与其结构特征密切相关，包括分子量（Molecular Weight, MW）、单糖组成、糖苷键类型以及硫酸化或乙酰化修饰。通过整合多来源研究结果，本综述明确了决定MPs双重免疫调节与抗肿瘤活性的关键结构基础。本综述的创新性在于首次对不同来源的MPs进行了系统性综合分析，将结构特征与生物活性及临床应用潜力相关联，弥补了既往综述研究的不足。总体而言，MPs是癌症干预与糖类免疫治疗的理想候选分子。然而，当前研究仍多局限于单一来源探索与碎片化机制解析。未来研究应聚焦于精准结构表征、机制验证及基于结构的肿瘤免疫治疗应用开发。

1. 1.
   引言
   恶性肿瘤仍是全球公共卫生的主要威胁之一。尽管手术、放疗、化疗及靶向治疗已取得显著进展，但耐药性、严重不良反应及免疫抑制性肿瘤微环境（TME）仍制约着治疗效果与患者预后。在此背景下，肿瘤免疫治疗通过激活宿主免疫系统识别并清除肿瘤细胞成为重大突破方向，但开发能够增强抗肿瘤免疫并克服免疫逃逸的安全有效生物活性剂仍是迫切挑战。黏多糖多糖（MPs）广泛分布于植物、藻类、真菌及动物等黏质生物中，其结构多样，包括可变的单糖组成、分子量（MW）、糖苷键类型及硫酸化、乙酰化等化学修饰，这些结构特征与其广泛的生物学活性密切相关。在众多活性中，MPs因兼具免疫调节与抗肿瘤双重活性受到越来越多的关注。大量证据表明，MPs可通过直接与间接途径抑制肿瘤进展：直接作用包括诱导凋亡、阻滞细胞周期、抑制增殖迁移及血管生成；间接作用则表现为作为免疫调节剂，通过与模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）尤其是Toll样受体（TLRs）相互作用，激活下游NF-κB与MAPKs等信号通路，刺激巨噬细胞、树突状细胞（Dendritic Cells, DCs）及淋巴细胞，促进细胞因子分泌，从而增强先天与适应性免疫应答，重塑肿瘤免疫微环境（Tumor Immune Microenvironment, TIME）。相较于现有抗肿瘤药物，MPs具有双重活性、生物相容性好及毒性低等优势，是免疫抗肿瘤生物医学应用的理想候选分子。然而，当前MPs研究仍存在碎片化问题，多聚焦于单一生物学效应、特定来源或孤立机制，缺乏对其双重活性的系统性理解，其在肿瘤免疫治疗中的潜在价值尚未得到全面评估，且不同来源MPs的构效关系（Structure-Activity Relationships, SARs）比较研究明显不足。因此，本综述旨在系统整合MPs的双重免疫调节与抗肿瘤活性研究，创新性地从分子机制、源依赖性SARs及转化应用三个层面展开分析，为MPs的合理设计与抗肿瘤免疫治疗策略开发提供理论基础。
2. 2.
   黏多糖多糖的免疫调节机制与构效关系
   MPs作为一类具有优异生物相容性的天然生物大分子，其免疫调节功能是抗肿瘤潜力的重要基础。免疫调节活性主要由分子量、单糖组成、糖苷键构型及硫酸化程度等化学结构特征决定，这种结构依赖性调控可能通过影响免疫监视与肿瘤微环境进一步增强抗肿瘤效能。
   2.1 信号通路调控
   MPs通过与免疫细胞表面特异性受体（如TLR4、TLR5）结合，激活NF-κB、MAPK等下游信号级联反应，参与免疫稳态维持与宿主抗病能力提升。该过程与肿瘤微环境的调控密切相关，是MPs免疫刺激与抗肿瘤效应的核心机制。
   2.1.1 NF-κB信号通路
   MPs可通过特异性结合免疫细胞表面受体（如TLR4）激活下游NF-κB信号通路，增强巨噬细胞吞噬功能，促进一氧化氮（Nitric Oxide, NO）释放及白细胞介素-6（Interleukin-6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α, TNF-α）等促炎细胞因子分泌，从而调节先天免疫应答。例如，中华山药多糖（CYP）与鱼鳔硫酸化糖胺聚糖（SBSG）均通过TLR4-NF-κB轴激活巨噬细胞，促进M1极化，增强其对肿瘤细胞的识别与清除能力。部分MPs还可通过TLR2/4共识别或TLR5介导的方式激活NF-κB通路，但需注意NF-κB信号在特定条件下也可能促进炎症与肿瘤进展，其角色需结合具体情境谨慎解读。
   2.1.2 MAPK信号通路
   NF-κB通路常与MAPK通路协同调控MPs的免疫调节活性。例如，秋葵多糖-2（RPS-2）通过协同激活NF-κB与MAPK通路促进巨噬细胞活化，增强NO、IL-10及TNF-α分泌；秋葵花多糖AEFP22则通过TLR4-MAPK-NF-κB轴诱导脾淋巴细胞增殖分化，为免疫刺激活性提供机制支持。
   2.1.3 其他信号通路
   除NF-κB与MAPK外，MPs还可通过其他信号级联发挥免疫调节作用。例如，海藻源硫酸化多糖TGC161通过负调控干扰素基因刺激因子（Stimulator of Interferon Genes, STING）-TBK1-IRF3信号通路，抑制T细胞凋亡，改善化疗诱导的白细胞减少症，维持化疗期间的全身免疫能力；芦荟乙酰化甘露聚糖ABPA1则通过PI3K/Akt/GSK-3β信号通路调节巨噬细胞表型平衡，但其抗肿瘤相关性仍需在肿瘤模型中进一步验证。
   2.2 肠道介导的免疫调节
   肠道菌群与肠道屏障是关键的免疫界面，其紊乱与肿瘤进展密切相关。MPs可通过调节肠道菌群组成、增强肠道屏障完整性及调控局部免疫，为间接抗肿瘤干预提供策略。植物源MPs（如秋葵多糖、山药多糖）通过富集有益菌属、抑制潜在致病菌，优化菌群代谢谱，减少调节性T细胞等免疫抑制细胞相关代谢产物，增强肠道屏障功能。海洋源MPs可与益生菌协同促进肠道定植，调节菌群代谢；动物源硫酸软骨素（Chondroitin Sulfate, CS）及透明质酸（Hyaluronic Acid, HA）则可作为智能纳米递送系统的核心材料，实现肠道炎症部位的靶向积累与免疫调节信号的响应性释放。MPs通过上述途径重塑肠道免疫微环境，进而通过肠-免疫轴产生系统性抗肿瘤免疫效应，包括抑制慢性炎症、降低免疫抑制信号及增强效应免疫细胞活性。
   2.3 结构-免疫调节活性关系
   MPs的免疫调节活性与其结构特征存在内在关联，关键参数包括分子量、单糖组成、官能团、糖苷键类型、分支度及取代模式。
   2.3.1 分子量影响
   分子量的影响具有源依赖性。真菌源低分子量MPs（如红菇属多糖水解产物HS1-3）因暴露更多活性位点，表现出更强的受体结合能力与免疫刺激活性；而植物源MPs（如秋葵多糖）则需保持高分子量与完整的同型半乳糖醛酸（Homogalacturonan, HG）结构以维持免疫调节活性，分子量降低会导致活性衰减。
   2.3.2 单糖组成影响
   富含甘露糖（Mannose, Man）、半乳糖醛酸（Galacturonic Acid, GalA）及阿拉伯糖（Arabinose, Ara）的单糖组成通常与更强的免疫调节活性相关。例如，不同品种山药非淀粉多糖（Non-Starch Polysaccharides, NSPs）中，高Man、GalA及Ara含量的样品表现出更优的活性；褐藻岩藻多糖（Fucoidan）的免疫活性则与其高岩藻糖（Fucose, Fuc）含量密切相关。
   2.3.3 化学修饰影响
   化学修饰是增强MPs免疫调节活性的重要手段。硫酸化修饰在海洋源MPs中普遍存在，可显著增强受体结合亲和力与免疫激活能力，如鱼鳔硫酸化糖胺聚糖（SBSG）与海参岩藻糖基化硫酸软骨素（fCS-Sc）均通过硫酸基团介导的TLR4/NF-κB通路激活巨噬细胞。植物源MPs虽天然缺乏硫酸基团，但通过化学硫酸化（如硫酸化山药多糖S-CYP）可显著提升其免疫调节活性。此外，硒化修饰可通过引入硒元素增强T细胞活化与细胞因子分泌；乙酰化修饰则依赖乙酰基的存在与取代度，高乙酰化程度的芦荟乙酰甘露聚糖可通过TLR2/MAPK通路激活巨噬细胞，发挥免疫刺激效应。
   2.3.4 构效关系综合分析
   MPs的免疫调节活性具有显著的源依赖性：海洋源MPs以高硫酸含量与特定硫酸化模式为特征，植物源MPs则以特定的单糖组成与乙酰化模式为核心。这些结构特征共同决定了MPs的受体识别特异性与免疫靶向能力，为基于结构的免疫调节剂设计提供了依据。
3. 3.
   黏多糖多糖的抗肿瘤机制与构效关系
   MPs的抗肿瘤活性是其最受关注的药理效应之一，兼具直接细胞毒作用与免疫介导的间接抑制作用，且具有低毒、副作用小的优势。其抗肿瘤潜力同样与分子量、单糖组成、糖苷键类型、分支度及化学修饰等结构特征密切相关。
   3.1 诱导肿瘤细胞凋亡
   MPs主要通过三条经典通路诱导肿瘤细胞凋亡：线粒体介导的内源性通路、死亡受体介导的外源性通路及内质网应激通路。内源性通路通过失衡Bcl-2家族蛋白表达，降低线粒体膜电位，释放细胞色素c（Cytochrome c, Cyt c），形成凋亡体并激活caspase级联反应，如岩藻多糖、芦荟乙酰甘露聚糖及鲟鱼硫酸软骨素（Sturgeon-derived Chondroitin Sulfate, SCS）均通过该途径诱导结肠癌细胞、口腔鳞状细胞癌细胞及宫颈癌细胞凋亡。外源性通路通过死亡配体（如TNF-α、TRAIL、FasL）与死亡受体结合，形成死亡诱导信号复合物（Death-Inducing Signaling Complex, DISC），激活caspase-8并启动下游效应caspase，如猪软骨多糖（CPPC）通过Fas/caspase-8通路诱导乳腺癌细胞凋亡，岩藻多糖则通过上调TRAIL受体增强外源性凋亡敏感性。内质网应激通路通过未折叠蛋白反应（Unfolded Protein Response, UPR）激活促凋亡转录因子CHOP，将生存信号转化为死亡信号，如褐藻岩藻多糖通过PERK/eIF2α/CHOP轴诱导乳腺癌与结肠癌细胞凋亡。
   3.2 诱导肿瘤细胞周期阻滞
   MPs可通过调控细胞周期检查点抑制肿瘤进展。例如，硒化硫酸软骨素纳米粒（SeCS）通过下调cyclin A与CDK2、上调p21诱导S期阻滞；黑木耳β-葡聚糖（BFP）通过诱导S期阻滞抑制肝癌细胞增殖；银耳多糖（TFPS）则通过干扰纺锤体组装检查点诱导G2/M期阻滞。海洋源岩藻多糖可浓度依赖性诱导G0/G1期阻滞，通过下调cyclin D1与CDK4、上调p21^WAF1抑制细胞周期进程。
   3.3 抑制肿瘤细胞增殖与迁移
   MPs通过多靶点抑制肿瘤侵袭与转移，主要机制包括抑制上皮-间质转化（Epithelial-Mesenchymal Transition, EMT）、调控基质金属蛋白酶（Matrix Metalloproteinases, MMPs）活性及干扰关键信号通路。EMT是肿瘤获得迁移侵袭能力的关键起始步骤，MPs可通过阻断EMT诱导因子分泌及其受体激活，下调Snail等转录因子，上调E-钙黏蛋白（E-cadherin）等上皮标志物，下调N-钙黏蛋白（N-cadherin）、波形蛋白（Vimentin）等间质标志物，逆转EMT过程，如岩藻多糖通过抑制Ki67、VEGF-A及N-cadherin，上调E-cadherin抑制非小细胞肺癌细胞侵袭。MPs还可通过下调MMPs表达（如sHA下调MT1-MMP）或上调组织抑制剂（TIMP-1）抑制细胞外基质降解，阻碍肿瘤浸润。在信号通路层面，MPs可靶向抑制HPSE-STAT3、Wnt/β-连环蛋白（β-catenin）、PI3K/Akt等关键致癌通路，干扰肿瘤细胞增殖与迁移能力。
   3.4 抑制肿瘤血管生成
   肿瘤血管生成为肿瘤提供营养与氧气，是其生长转移的基础。MPs可通过下调血管内皮生长因子（Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF）等促血管生成因子，抑制内皮管形成，阻断肿瘤血供。例如，海参糖胺聚糖（hGAG）通过靶向MMP-9与VEGF抑制肿瘤血管生成；海带岩藻多糖通过抑制MAPK与PI3K激活，下调AP-1与NF-κB信号，减少VEGF表达，阻断人脐静脉内皮细胞（Human Umbilical Vein Endothelial Cells, HUVECs）的管形成，抑制三阴性乳腺癌的血管生成与微转移。
   3.5 调节抗肿瘤免疫
   MPs可通过重塑肿瘤免疫微环境（TIME）增强宿主抗肿瘤免疫。其核心作用之一是重编程免疫抑制性TIME，减少M2型肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）与调节性T细胞（Regulatory T Cells, Tregs）浸润，增强细胞毒性CD8⁺T细胞与自然杀伤（Natural Killer, NK）细胞活性。例如，海参岩藻糖基化硫酸软骨素（fCS-Sc）通过抑制STAT6通路阻断M2极化，同时激活M1相关通路，促进IFN-γ与IL-12分泌，桥接先天与适应性免疫；海胆多糖MSGA通过JAK/STAT通路驱动巨噬细胞向M1表型极化，直接诱导胰腺癌细胞凋亡。MPs还可通过增强NK细胞、树突状细胞活性，促进吞噬作用与促炎细胞因子分泌，提升整体细胞免疫功能，为克服传统化疗的局限提供新策略。
   3.6 诱导铁死亡
   铁死亡是一种铁依赖性的、由脂质过氧化物致死性积累引发的调节性细胞死亡形式，与凋亡、坏死及自噬存在显著差异。MPs可通过破坏肿瘤细胞氧化还原稳态，靶向SLC7A11/谷胱甘肽过氧化物酶4（Glutathione Peroxidase 4, GPX4）轴、诱导亚铁离子过载及脂质过氧化，特异性诱导肿瘤细胞铁死亡。这一机制为克服肿瘤细胞对凋亡诱导剂的耐药性提供了新视角，但目前相关研究仍处于起步阶段。
   3.7 结构-抗肿瘤活性关系
   MPs的抗肿瘤活性同样由其结构特征决定，且呈现显著的源依赖性。
   3.7.1 分子量影响
   分子量的影响无统一规律：部分高分子量MPs（如Nizamuddinia zanardinii岩藻多糖、高分子量透明质酸HMW-HA）因形成稳定的三维空间构象表现出更强活性；而部分海洋动物源低分子量糖胺聚糖（如海参hGAG、超声降解的海参岩藻糖基化硫酸软骨素DfCS）则因溶解度与生物利用度提升表现出更优的抗肿瘤效果。
   3.7.2 硫酸化修饰影响
   硫酸化是增强MPs抗肿瘤活性的关键修饰，通常硫酸化程度与活性呈正相关。硫酸基团可诱导聚糖链构象变化（如形成螺旋结构），增强受体结合能力，促进免疫介导的细胞毒性。例如，Sargassum angustifolium岩藻多糖F2组分因高硫酸含量与特定取代位点表现出更强的免疫激活与抗肿瘤活性；Amanita hemibapha多糖的过硫酸化衍生物OS1-3可通过增强与NK细胞受体的相互作用，提升NK细胞对肝癌细胞的杀伤活性。
   3.7.3 分子量与硫酸化的协同效应
   分子量与硫酸化程度常协同调控抗肿瘤活性。例如，Sargassum hemiphyllum岩藻多糖DF2组分因兼具较高分子量、高硫酸含量与高岩藻糖含量，对HepG2细胞表现出最优的抑制活性。
   3.7.4 糖苷键影响
   特定糖苷键类型与分支度也是重要的活性决定因素。例如，Fucus evanescens硫酸化昆布多糖因富含β-(1→6)糖苷键，较其他昆布多糖表现出更强的抗肿瘤细胞集落形成能力；Dioscorea opposita多糖DOP2-1则因其特有的β-(1→2)与β-(1→4)糖苷键连接的半乳糖主链与阿拉伯糖侧链结构，对肝癌细胞具有显著抑制作用。
   3.7.5 构效关系综合分析
   MPs的抗肿瘤构效关系具有显著的源特异性：海洋源MPs以高硫酸含量与特定硫酸化模式为核心，植物源MPs以独特的单糖组成与分支模式为特征，真菌源MPs则可通过化学修饰（如过硫酸化）增强活性。这些结构参数的协同作用决定了MPs的抗肿瘤效力，为基于结构的理性药物设计提供了方向。
4. 4.
   在肿瘤免疫治疗中的应用
   4.1 作为靶向药物递送系统载体
   MPs因优异的生物相容性、可修饰的功能基团及对肿瘤微环境与免疫系统的多响应性，成为构建靶向药物递送系统的理想载体。植物源MPs（如秋葵多糖、芦荟乙酰甘露聚糖）可利用其pH敏感性与结肠菌群降解特性实现位点特异性释药；海洋源岩藻多糖可通过与免疫受体相互作用实现主动靶向；动物源透明质酸（HA）则凭借其CD44靶向能力，显著提升化疗药物的肿瘤递送效率与抑制效果。此外，硫酸皮肤素（Dermatan Sulfate, DS）等MPs也可通过CD44受体介导的内吞作用实现主动靶向纳米药物治疗。
   4.2 作为免疫调节剂与化疗佐剂
   MPs可作为免疫调节剂直接增强抗肿瘤免疫应答，并作为佐剂提升疫苗与化疗的效果。例如，银耳多糖（TFPs）可促进M1巨噬细胞极化并诱导黑色素瘤细胞凋亡；山药多糖（CYP）可作为新型疫苗佐剂，增强体液免疫与细胞免疫应答，克服PLGA纳米粒疫苗无法有效激活抗原提呈细胞的局限。海藻多糖可通过调节NK细胞、T细胞功能增强免疫监视；岩藻多糖可作为CAR-T细胞治疗的佐剂，通过激活STAT3信号通路促进记忆T细胞维持，减少T细胞耗竭。在化疗联合应用中，MPs（如海藻酸钠、芦荟多糖）可协同增强化疗药物的抗肿瘤效果，并减轻恶心、呕吐及肝损伤等不良反应，改善患者生活质量。
   4.3 联合肿瘤免疫治疗中的应用
   MPs在联合免疫治疗中展现出巨大潜力。植物源MPs可通过调节肿瘤免疫微环境增强化疗敏感性，如岩藻多糖FPS1M组分可靶向激活巨噬细胞，改善免疫抑制性微环境，提升结肠癌对卡培他滨的敏感性。动物源MPs则可构建多功能纳米平台，协同实现化疗、光热治疗、化学动力学治疗与免疫治疗。例如，基于二氧化锰纳米花负载铂纳米点的HA纳米组装体（HMP）可通过协同多种治疗方式显著抑制肿瘤生长；HA水凝胶疫苗平台（HANG-Vax）可增强CD8⁺T细胞毒性，并通过改变肿瘤免疫表型增敏耐药肿瘤的免疫治疗；共修饰HA与甘露糖的氧化铁纳米粒可重编程TAMs向M1表型极化，促进新抗原疫苗的递送与疗效。
5. 5.
   总结与未来展望
   MPs是一类结构多样的天然大分子，在免疫调节与肿瘤抑制中展现出多重潜力，其活性依赖于源特异性结构特征。然而，该领域仍存在材料与方法学异质性大、结构表征不完整、机制研究碎片化、临床前模型与人体生理差异显著及临床转化滞后等局限。未来研究需加强构效关系的定量解析，整合糖组学、结构生物学与计算建模技术建立定量构效关系（Quantitative Structure-Activity Relationships, QSARs）；发展源特异性优化策略，针对海洋源、植物源等不同MPs采取差异化的结构修饰与优化路径；结合多组学与先进活体成像技术，在生理相关模型中系统阐明MPs介导的直接细胞毒与免疫调节效应的协同机制；最终推动MPs从描述性研究向标准化、机制导向及临床转化的跨越，为开发高效低毒的新型抗肿瘤药物奠定基础。