《Polymer》：Micro-Phase Separation in Tannic Acid-Functionalized Hydrogels Enables High Toughness and Low Swelling for Wet Tissue Sealing
编辑推荐：
李俊峰|林志雄|戴静颖|李大梅|陈晓燕|卢伟鹏|杜静茹|戴洪莲中国武汉工业大学先进材料合成与加工技术国家重点实验室，武汉430070摘要神经外科硬脑膜修复需要具有同步低膨胀性、机械韧性和强粘附性的组织密封剂。在此，我们开发了一种基于四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸（4aPEG-SG
李俊峰|林志雄|戴静颖|李大梅|陈晓燕|卢伟鹏|杜静茹|戴洪莲
中国武汉工业大学先进材料合成与加工技术国家重点实验室，武汉430070
摘要
神经外科硬脑膜修复需要具有同步低膨胀性、机械韧性和强粘附性的组织密封剂。在此，我们开发了一种基于四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸（4aPEG-SG）和聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）的多功能相分离水凝胶（PDS-TA），并对其进行单宁酸（TA）功能化处理。微相分离是由前体在聚合过程中的亲水-疏水相互作用驱动的，形成了一个异质网络。这种结构有效抑制了过度吸水，同时提供了高效的能量耗散，膨胀率极低（<5%）。通过精确的成分优化，所得水凝胶实现了强度和韧性的协同平衡，其压缩强度达到75 kPa，与天然硬脑膜的机械性能完美匹配。此外，加入TA后，PDS-TA水凝胶的粘附强度高达40 kPa，并具有强大的抗菌活性，能够实现防水密封并促进安全的组织重建。体外评估证实了其优异的血液和细胞相容性。通过相分离机制将仿生力学与超低膨胀性相结合，这种PDS-TA水凝胶为神经外科中的安全有效硬脑膜修复提供了有前景的解决方案。
引言
水凝胶是一类湿润、柔软且生物相容的材料[1]，由于其类似组织的富水环境和可调的物理化学性质[2]、[3]、[4]，在生物医学工程中得到了广泛研究。尽管具有多功能性，传统的均质水凝胶在机械性能上仍然较弱、易碎且功能有限[5]、[6]。其均质网络结构会导致应力集中并在负载下发生不可逆断裂[7]。此外，膨胀是传统制备水凝胶的普遍现象，但在许多应用中（特别是在组织工程、内部伤口闭合、软驱动器和生物电子学等领域）通常是不可取的[8]、[9]、[10]、[11]。由于水凝胶的膨胀通常会导致体积膨胀，这不仅降低了水凝胶的机械性能，还会在体内应用中对周围组织施加不必要的压力[12]。因此，设计出坚韧且抗膨胀的水凝胶已成为材料科学中最持久的挑战之一。
构建抗膨胀水凝胶的传统方法主要依赖于大幅增加网络交联密度或均匀掺入大量疏水单体[13]。不幸的是，这些传统方法往往不可避免地牺牲了水凝胶的固有优势。过度交联通常会产生高度脆性的网络，缺乏机械柔顺性，而整体疏水性则严重损害了类似组织的柔软性和营养渗透性[14]、[15]。相比之下，引入微相分离结构成为解决这种膨胀-机械悖论的更优策略[16]。富聚合物相和贫聚合物相的共存形成了一个异质网络。在这种结构中，密集聚集的聚合物区域作为强大的物理约束，有效限制了过度吸水和网络膨胀，从而赋予了优异的抗膨胀性能[17]、[18]。同时，相边界在变形过程中充当有效的能量耗散中心，使水凝胶具有显著的机械韧性和灵活性，而无需极高的交联密度[19]、[20]、[21]。聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）是PEG的衍生物，其两端具有反应性的丙烯酸基团，通过添加可以形成具有优异机械特性的水凝胶[22]。但纯PEGDA水凝胶通常形成均匀的正交网络，在受力时容易开裂。因此，引入相分离策略通过微区域的变形或化学键的断裂来吸收能量，从而增强韧性，以匹配生物组织的机械性能是非常重要的。
除了结构稳定性之外，赋予水凝胶网络组织粘附性和抗菌功能对于实际应用来说是非常理想的[23]、[24]、[25]。单宁酸（TA）是一种植物来源的多酚，由于其丰富的邻苯二酚和儿茶酚基团，可以与生物组织形成牢固的非共价相互作用（例如氢键和堆叠），同时具有广谱抗菌活性[26]、[27]、[28]。由于其酯键易发生水解，TA易于代谢，并具有良好的生物降解性和生物相容性[29]、[30]。这些特性使TA成为生物医学工程中有前景的候选材料[31]、[32]。TA中的丰富酚羟基团可以通过可逆的非共价键与其他基团（包括氢键和金属配位）进行多种相互作用[33]。此外，TA可以与蛋白质丰富的组织表面的各种亲核试剂（例如酰胺、硫醇和胺）反应，从而为材料提供出色的界面亲和力和粘附性[34]、[35]。然而，将TA整合到光聚合水凝胶中在技术上仍然具有挑战性。TA中的酚羟基团作为强自由基清除剂和强紫外线吸收剂，通常会淬灭光引发剂并严重阻碍光交联过程[36]。
在神经外科手术中，硬脑膜闭合需要能够建立防水密封的材料，以防止脑脊液（CSF）泄漏[37]、[38]。由于硬脑膜位于颅腔或脊髓管的刚性、不可变形的范围内，任何施加材料的后续体积膨胀都可能对中枢神经系统施加灾难性的压缩压力。此外，固有的抗菌性能对于降低术后感染（如脑膜炎）的风险至关重要[37]、[39]。因此，迫切需要开发具有独特性能的多功能相分离水凝胶，包括超低膨胀性、精细调节的机械强度、强组织粘附性和抗菌效果，特别是用于修复硬脑膜缺陷。
在这里，我们报道了一种低膨胀、相分离且经过TA功能化的水凝胶的开发，专为有效的硬脑膜修复而设计。在这项研究中，通过调节4aPEG-SG/PEGDA的比例，系统地优化了配方，以筛选出具有最适当机械性能的组分，使其与天然硬脑膜相匹配。由亲水-疏水相互作用驱动的微相分离机制得到了彻底研究。此外，还全面评估了通过冻干耦合的TA介导的粘附性能。体外实验表明，所设计的水凝胶具有优异的血液和细胞相容性以及显著的抗菌性能，从而证实了它们作为安全有效硬脑膜重建组织密封剂的巨大潜力。
章节片段
材料
四臂聚乙二醇琥珀酰亚胺基戊二酸（4aPEG-SG）和PEGDA购自厦门Sinopeg Biotech有限公司。单宁酸（TA）、氢氧化钠（NaOH）、氯化钠（NaCl）、罗丹明B、ROT 300和尿素均购自上海Aladdin Technology有限公司。Dulbecco改良Eagle培养基（DMEM）、细胞计数试剂盒-8（CCK-8）、钙黄-AM和PI购自Thermofisher。
表征方法
使用Thermo Scientific Nicolet仪器获得了水凝胶的红外光谱（FTIR）
PDS水凝胶的制备和配方优化
为了构建高度可调的相分离结构，我们提出了一种基于亲水-疏水不匹配机制的简便光交联系统。在此设计中，选择聚乙二醇二丙烯酸酯PEGDA和4aPEG-SG作为主要结构前体。PEGDA作为基础骨架，在紫外光照射下通过光引发剂快速原位凝胶化。更重要的是，通过精确调节4aPEG-SG与PEGDA的摩尔比，实现了微相
结论
总之，我们成功开发了一种多功能、相分离的PDS-TA水凝胶，作为有效的硬脑膜修复组织密封剂。通过利用4aPEG-SG和PEGDA之间的固有亲水-疏水对比，我们设计了一种独特的微相分离“岛屿-礁”结构。这种异质网络从根本上解决了膨胀和机械性能之间的传统权衡问题。通过系统的成分优化，
CRediT作者贡献声明
卢伟鹏：撰写 – 审稿与编辑、研究、数据分析。陈晓燕：撰写 – 审稿与编辑、监督、方法学。李大梅：撰写 – 审稿与编辑、资源获取、研究。戴洪莲：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、方法学、数据管理、概念化。杜静茹：撰写 – 审稿与编辑、资源获取、方法学、研究、概念化。戴静颖：撰写 – 初稿撰写、软件应用，
手稿准备过程中生成式AI和AI辅助技术的声明
在准备这项工作时，我们使用了Gemini工具来搜索相关研究领域的文献。使用该工具后，我们根据需要审查和编辑了内容，并对发表文章的内容负全责。
利益冲突声明
作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的竞争性财务利益或个人关系。
