中等长度FMR1 CGG重复序列不损害大规模真实世界队列中辅助生殖技术结局

《Reproductive BioMedicine Online》：Intermediate FMR1 CGG Repeats Do Not Impair ART Outcomes in a Large real-world Cohort

　　

研究问题：在常规孕前筛查中发现的中度升高FMR1 CGG重复数（40–70次）是否会对接受辅助生殖技术（ART）治疗的患者产生不良结局？ 设计：本研究为一项回顾性队列研究，纳入2010至2021年间某大学附属中心完成的760例首次ART周期。FMR1 CGG重复检测独立于不孕评估进行。患者依据两个等位基因的重复状态分组，采用≥40次重复（主要分析）和≥34次重复（次要分析）两个阈值。比较各组间卵巢储备标志物、促排卵特征、获卵数、胚胎学结局、β-hCG阳性率及活产率的差异。 结果：在760例患者中，669例（88%）无≥40次的等位基因，85例（11%）有一个等位基因≥40次，6例（0.8%）有两个等位基因≥40次。观察到的最大重复长度为71次。基线人口学与卵巢储备指标在各组间相似。不同FMR1重复类别在卵巢反应、获卵数、受精率及胚胎发育方面均无显著差异。对照组与单等位基因扩张组在妊娠率和活产率方面相当。双等位基因扩张组的妊娠率和活产率较高，但因该亚组样本量极小，结果解释受限。采用≥34次重复阈值的分析结果一致。 结论：中度升高的FMR1 CGG重复数与ART结局受损无关。标准ART方案适用于此类患者，在无临床卵巢功能减退表现的情况下，不应仅凭FMR1重复长度调整治疗方案。

本项研究由Adi Dayan-Schwartz、Nitzan Dana Sela、Ido Izhaki等研究人员完成，发表于《Reproductive BioMedicine Online》，旨在探讨FMR1基因CGG三核苷酸重复序列中度升高对ART结局的影响。脆性X智力低下1型（FMR1）基因为X连锁基因，其5'非翻译区包含多态性CGG重复序列，正常范围为约5–40次。既往研究显示，重复数增加与卵巢功能障碍风险上升相关，尤其是前突变范围（约70–100次）携带者患脆性X相关原发性卵巢功能不全（FXPOI）的风险显著增加。然而，对于40–70次这一中间范围重复数的生殖影响，现有证据多局限于卵巢储备标志物或小样本选择性人群，缺乏涵盖从促排卵到活产的完整ART结局的真实世界数据，且鲜有研究同时评估双等位基因扩张的影响。为此，研究人员利用本地孕前筛查体系中的FMR1检测结果，在未经选择的大规模ART人群中开展分析，以提供更具临床普适性的证据。

关键技术方法包括：基于2010–2021年间某大学附属医疗中心的760例首次ART周期患者队列，所有患者均接受过FMR1 CGG重复检测；按≥40次重复（主要）和≥34次重复（次要）阈值将患者分为对照组、单等位基因扩张组和双等位基因扩张组；收集并比较基线特征、卵巢刺激反应、胚胎学指标及妊娠与活产结局；统计分析采用单因素方差分析、卡方检验及Kruskal–Wallis检验，并进行事后功效分析以确保统计可靠性。

研究结果如下：

基线特征：三组患者在年龄、体重指数（BMI）、吸烟状况、孕产史、不孕原因分布及基础卵泡刺激素（FSH）水平等方面均无显著差异。低卵巢储备作为不孕主因的比例仅4.6%，且在双等位基因扩张组中未出现。

ART周期结局：各组在获卵数（对照组9.7±7.7，单等位基因扩张组8.7±6.8，双等位基因扩张组8.8±4.8）、成熟卵母细胞数、可用胚胎总数及卵母细胞成熟率方面均无统计学差异。内膜厚度、峰值雌二醇（E₂）及孕酮水平亦相似。

妊娠与产科结局：新鲜胚胎移植后，对照组与单等位基因扩张组的β-hCG阳性率（37.5% vs 41.1%）及活产率（22% vs 23.2%）无显著差异。双等位基因扩张组虽表现出更高的妊娠率（100%）和活产率（80%），但因样本量极小（n=5），结果需谨慎解读。

≥34次重复阈值的分析：结果与主要分析一致，单等位基因扩张组与对照组在所有指标上均无显著差异，双等位基因扩张组妊娠率较高但样本有限。

在讨论部分，研究人员指出，本研究在真实世界、非选择性ART人群中验证了中等长度FMR1 CGG重复序列不会损害卵巢反应、胚胎发育或活产结局。与既往多数研究不同，本研究追踪至分娩，提供了更完整的生殖轨迹证据。双等位基因扩张未显示负面效应，尽管样本不足限制了精确性，但至少排除了严重损害的可能。研究局限性包括回顾性设计和双等位基因扩张组样本较小，且未覆盖55–200次的前突变范围。尽管如此，大规模样本与两种重复阈值的分析结果一致，增强了结论的可信度。

研究结论明确：在真实世界ART队列中，中等及前突变范围的FMR1 CGG重复扩张不会降低卵巢反应、胚胎发育、妊娠率或活产率。对于无临床卵巢功能减退的患者，标准ART方案无需因FMR1重复长度而改变。这一发现支持在临床咨询中告知患者，中等长度CGG重复序列不太可能影响ART成功率，进一步确认了灰色区域等位基因在现代不孕症实践中的有限生殖影响。