综述：磺酰叠氮在多组分与级联策略中用于合成杂环及非杂环骨架的应用进展

《Results in Chemistry》：Sulfonyl azides in multicomponent and cascade strategies for synthesizing heterocycle and non-heterocyclic scaffolds

　　

磺酰叠氮（RSO2N3）已成为现代合成化学中用途极为广泛的试剂，既可作为叠氮转移试剂，也可作为N-磺酰烯酮亚胺（N-sulfonylketenimines）与氮烯（nitrenes）的前体，支撑多种成键过程。本综述系统总结了2010至2025年间，磺酰叠氮衍生物在多组分、级联及串联策略中用于构建杂环与非杂环骨架的研究进展。研究人员重点分析了铜催化叠氮-炔烃环加成（CuAAC）/烯酮亚胺生成、氮烯插入、自由基或烯酮亚胺捕获等关键机制，这些方法实现了吲哚啉、呋喃、吡唑、嘧啶、氮杂环丁烷、喹唑啉、吡咯、咪唑、螺环、吡啶等多种骨架的高效合成。文中系统评估了底物适用范围、电子/位阻效应、催化剂体系（包括铜、钴、镍、铑、铁及多相/纳米催化剂）以及操作简便性、原子经济性、可放大性等实用指标。研究人员同时指出了当前体系的局限性：部分序列中脂肪族炔烃反应性不足、对强吸电子底物兼容性有限、立体化学控制存在挑战，以及部分路径机制尚不清晰。通过整合现有研究进展，本综述旨在为研究人员利用磺酰叠氮实现功能丰富分子骨架的快速模块化组装提供指导。

1. 1.
   引言
   杂环化合物的构建是有机化学最重要且研究最深入的领域之一。由于杂环广泛存在于天然产物、药物、生物体系及工业应用中，开发高效、新颖的杂环组装方法持续受到关注。杂环化合物是结构多样性最丰富的有机分子类别，在化学、生物医学及工业领域均具有重要地位，大量天然产物（如维生素、激素、抗生素、生物碱、除草剂、染料）及多数治疗药物均以杂环为核心骨架。多组分反应（MCRs）是构建杂环的重要策略，指三种及以上反应物在同一反应器中同时转化，产物保留各起始原料的关键结构片段。除单步实现分子复杂性提升外，MCRs还因操作简便、合成效率优于传统逐步转化而备受青睐，高选择性、片段汇聚式组装及优异的原子经济性是其实用性的核心优势。磺酰叠氮（RSO₂N₃）是一类重要的有机叠氮，具有高反应活性，常用作合成试剂，可提供磺酰胺基、重氮基、叠氮基，也可作为全氮1,3-偶极前体。其可作为亲核自由基（尤其是仲、叔烷基自由基）的叠氮转移试剂，但亲电性更强的自由基（如烯醇型自由基）无法与之反应。此外，磺酰叠氮还可用于合成磺酰氨基甲酸酯、磺酰脲及磺酰胺；通过光氧化还原催化还原活化，可实现烯烃的氮烯转移制备氮丙啶；可见光能量转移也可介导磺酰叠氮产生三重态氮烯，实现与硫化物的反应得到N-磺酰亚砜亚胺。本文系统梳理了2010至2025年间，磺酰叠氮在一锅及串联策略中的方法学进展，按杂环类别组织讨论，涵盖吲哚啉、呋喃、吡唑、嘧啶、氮杂环丁烷、喹唑啉、吡咯、咪唑、螺环、吡啶及相关骨架，并纳入代表性非杂环转化，为每个家族评估底物范围、局限性、催化剂与试剂设计及下游衍生可能性，为复杂分子合成与药物发现提供实用参考。
2. 2.
   磺酰叠氮衍生物合成杂环
   2.1 吲哚啉衍生物
   Jin等开发了铜催化的三组分反应，由磺酰叠氮、末端炔与胺合成2-(N-磺酰亚氨基)-吲哚啉衍生物，条件温和、底物易得，产物可进一步转化为药用相关的羟吲哚。芳香胺中带强吸电子取代基（如3-硝基苯胺）时产率显著降低；苄胺与脂肪胺底物仅能获得低产率，需更高温度（80℃）与更强碱促进分子内C–N偶联。机制研究表明，对甲苯磺酰叠氮与2-溴苯乙炔在CuI与三乙胺作用下生成烯酮亚胺中间体，经胺亲核进攻、互变异构后，在CuI/L-脯氨酸催化下完成分子内C–N偶联。Wang等建立了铜级联催化体系，将吲哚、磺酰叠氮与末端炔偶联合成高官能团化吲哚衍生物，氧气氛围下经历铜介导的三组分偶联、C–H活化与氧化步骤，吲哚2位给电子取代基对反应至关重要，芳环取代基变化对产率影响较小，脂肪族磺酰叠氮可兼容，但2位引入吸电子基团（如CH₂COOMe）则无目标产物生成，表明吲哚2位电子密度决定反应可行性。

2.2 呋喃衍生物

研究人员开发了铜催化的三组分反应，在THF中40℃反应8小时，由磺酰叠氮、苯乙炔与β-酮酯合成4-芳基磺酰亚氨基-4,5-二氢呋喃，产率普遍良好。磺酰叠氮的吸电子或给电子取代基均能得到高产率；β-酮酯的R₃为烷基时产率更高，为苯基时产率中等；β-二羰基化合物为底物时无产物生成，苯乙炔替换为取代芳基炔或脂肪族末端炔也无目标产物。机制研究显示，磺酰叠氮与炔在CuI作用下生成烯酮亚胺，经质子化后被β-酮酯亲核进攻，最终通过二氢呋喃中间体的分子内亲核加成与去质子化得到产物。

2.3 吡唑衍生物

研究人员开发了铜催化的三组分反应，由末端炔、腙与磺酰叠氮合成5-磺酰胺基吡唑，经历铜催化三组分偶联、Lewis酸促进的电环化转化与脱氢步骤。苯肼衍生的腙（无论苯甲醛带强给电子或强吸电子基）均能顺利反应；芳香族磺酰叠氮为有效偶联伙伴，脂肪族磺酰叠氮产率明显降低；苯乙炔的电子性质影响结果，4-甲氧基苯乙炔产率低于其他芳基炔。机制研究表明，炔与磺酰叠氮生成烯酮亚胺后，被腙亲核进攻并互变异构成稳定构型，再经Lewis酸活化亚胺发生电环化反应，通过β-H消除与金属交换生成中间体，最终在氧化剂作用下脱氢得到产物，氧化剂与亚胺活化是该过程的必要条件。Yavari等报道了铜催化的串联反应，将炔与磺酰叠氮生成的烯酮亚胺，与三乙胺作用下由酰肼酰氯生成的腈亚胺偶联，合成四取代吡唑。苯乙炔反应产率高，脂肪族炔产率较低；芳香族与脂肪族磺酰叠氮均能兼容。机制研究显示，烯酮亚胺与腈亚胺发生1,3-偶极环加成，再经后续[3+2]环加成与1,3-H迁移得到产物。Yavari与Nematpour开发了室温下的串联反应，以二异丙基偶氮二甲酸酯、亚磷酸三甲酯或三苯酯为试剂，经烯酮亚胺中间体合成N-磷酰化磺酰胺基吡唑酮，条件温和、适用性广，苯乙炔产率高，脂肪族炔产率较低，两类磺酰叠氮均能有效参与反应。

2.4 嘧啶衍生物

烯酮亚胺（由铜乙炔化物与磺酰叠氮生成）被氰胍捕获，得到2,6-二氨基-4-磺酰胺基嘧啶，反应时间短、试剂易得、催化体系简单。苯乙炔产率高，脂肪族炔转化率较低，芳香族与脂肪族磺酰叠氮均能给出满意产率。机制研究表明，炔在CuI作用下生成铜乙炔化物，与磺酰叠氮经1,3-偶极环加成得到三唑衍生物，重排为烯酮亚胺后与氰胍反应，经分子内环化与互变异构得到产物。另有铜催化的三组分反应，由磺酰叠氮、炔与亚胺合成并合吡啶[1,2-a]嘧啶骨架，经历叠氮-炔烃环加成、开环重排、与N-芳基亚氨基吡啶-2-胺的环加成及空气氧化芳构化，是首例高效一锅合成N-取代该类骨架的方法，操作简便、底物易变、条件温和，催化剂可回收，磺酰叠氮的电子性质对产率影响小，炔与亚胺均有良好兼容性。

2.5 氮杂环丁烷衍生物

烯酮亚胺被1,1,3,3-四甲基胍捕获，得到1,4-二氢-N,N-二甲基-3-芳基(烷基)-4-芳基(烷基)磺酰亚氨基氮杂环-2-胺，可进一步转化为氮杂环丁-2-酮。苯乙炔产率高，脂肪族炔产率较低，两类磺酰叠氮均兼容。另有无溶剂的多组分反应，以氧化亚铜催化磺酰叠氮、末端炔与碳二亚胺合成N-磺酰氮杂环丁-2-亚胺，反应时间短、产率高，芳香族磺酰叠氮（带给电子基）与各类芳基炔均表现优异，脂肪族甲磺酰叠氮也能以93%产率得到产物。还有四组分反应合成含氮杂环的刚性二茂铁基氮杂环丁亚胺，底物范围广、官能团耐受性好，二茂铁亚胺的3、4位带给电子基时产率优异，卤素取代也能得到良好产率。此外，CuI催化的串联反应可将磺酰叠氮、末端炔与杂累积烯偶联，得到氧代或硫代-1,4-二氢氮杂环丁烷；Xing等开发了铜催化的四组分一锅反应，由亚氨酰氯、磺酰叠氮与两分子末端炔合成高立体选择性的氮杂环丁-2-亚胺，室温即可进行，经历平行催化（铜催化Csp–Csp²偶联、铜催化炔-叠氮环加成、[2+2]环加成），原子经济性高，产物可进一步衍生为二氢氮杂卓[1,2-a]苯并[e]氮杂草-2(4H)-亚胺，芳基与烷基炔、磺酰叠氮均有良好兼容性，亚氨酰氯的N-取代基变化对产率与非对映选择性影响显著。

2.6 喹唑啉衍生物

Shen等开发了高效一锅法，由叠氮、邻碘苯胺、炔与一氧化碳合成4(3H)-喹唑啉酮，结合铜催化三组分级联、钯催化羰基化与Lewis酸促进的磺酰胺水解三步过程，底物范围广，苯乙炔的位阻效应显著影响产率（对位甲基>间位>邻位），脂肪族炔也能得到57–71%产率，芳基碘因C–I键更易发生钯氧化加成而反应更高效，但4-硝基苯乙炔与4-氯-2-碘苯胺无产物生成。Jiang等建立了钴催化的级联反应，由2-异氰基苯甲腈、磺酰叠氮与胺合成喹唑啉-4(H)-亚胺与稠合喹唑啉，产率优异，钴催化剂可回收且无活性损失，磺酰叠氮与芳胺的电子性质影响反应性，给电子取代基产率更高，吸电子基（CF₃、COOEt、NO₂）产率中等。He等开发了无氧化剂路线，通过CuAAC/开环级联，由TsN₃与末端炔生成的N-磺酰烯酮亚胺，经苯甲酰胺与苯胺两次亲核加成后脱除磺酰片段并芳构化，得到酚基喹唑啉-4(3H)-酮，可放大至克级规模，2-氨基苯甲酰胺带强给电子基时产率可接受，带强吸电子基时无产物，苯胺的电子性质也显著影响反应效率。

2.7 吡咯衍生物

烯酮亚胺被对甲苯磺酰甲基异腈捕获，在三乙胺作用下得到官能团化吡咯，苯乙炔产率高于脂肪族炔，两类磺酰叠氮均兼容。另有铜催化的区域选择性方法，由原位生成的N-磺酰烯酮亚胺与苯甲酰基丙二腈反应，在弱碱作用下构建两个新的C–N与C=C键，区域选择性优异，苯乙炔与1-戊炔均适用，苯磺酰叠氮与对甲苯磺酰叠氮产率高于甲磺酰叠氮，电子与位阻效应影响小，产率70–92%。铑(II)乙酸酯可有效促进磺酰叠氮的脱氮，并实现与α-氨基酮N–H键的插入，得到1,2-氨基烯烃，位阻大的芳胺或贫电子酮衍生的氨基烯烃可在铑催化下环化得到3-氮杂吡咯，其余底物需在BF₃·OEt₂作用下完成环化，该过程可一锅进行，通过选择起始原料精准调控吡咯五个取代基。Nematpour开发了室温下一锅四组分反应，由三氯乙腈、磺酰叠氮、末端炔与硝基化合物合成多取代吡咯，CuI催化，DMF为溶剂，产物保留CCl₃活性位点，可与亚磺酸盐进一步反应生成带砜与磺酰胺的吡咯骨架，操作简便、纯化容易、产率高。

2.8 咪唑衍生物

Namitharan与Pitchumani报道了铜(I)-Y分子筛催化的级联反应，由硝酮、磺酰叠氮与炔一锅合成咪唑啉-4-酮，经历磺酰叠氮-炔/烯酮亚胺生成后，与硝酮发生串联环加成，硝酮优先与N-磺酰烯酮亚胺的C=N键反应（而非更常见的C=C键），催化剂可回收、金属废物少，磺酰叠氮的电子性质影响小，苯乙炔反应活性高，芳基与杂芳基硝酮均兼容，带吸电子基的硝酮主要得到反式异构体。Jiang等开发了两步一锅法，由炔丙胺、N-磺酰叠氮与炔合成四取代咪唑，经历N-磺酰烯酮亚胺与氨基联烯中间体生成、6π-电环化重排与磺酰1,3-迁移，磺酰叠氮产率52–69%，带强给电子基的苯乙炔产率仅39%，脂肪族己-1-炔产率66%，炔丙胺的胺部分给电子性越强产率越高。Yavari等开发了CuI催化的反应，由末端炔、磺酰叠氮与偶氮二甲酸二酯合成5-磺酰亚氨基-2-咪唑酮，条件温和、效率高。Zhou等开发了CuAAC/开环级联策略，由2-氨基吡啶、磺酰叠氮与末端炔酮合成多取代咪唑并[1,2-a]吡啶，2-氨基吡啶带强吸电子基时无产物，烷基或甲氧基取代的底物兼容性好，位阻过大会降低产率，炔酮与磺酰叠氮的结构变化影响较小。

2.9 螺杂环

Li与Wu开发了铜催化的单锅反应，由2-(2-乙炔基苯基)环氧乙烷、磺酰叠氮与2-异氰基乙酸酯合成3′,5′-二氢-1H-螺[苯并[d]氧杂环庚三烯-2,4′-咪唑]，条件温和、操作简便、底物范围广，经历烯酮亚胺生成、环氧开环、重排后与异氰化物发生[3+2]环加成。Periyaraja等报道了一锅三组分反应，由酮、磺酰叠氮、末端炔与靛红亚胺合成3-螺氮杂环丁亚胺-2-氧化吲哚，产率优异，产物在弱碱条件下可发生螺环开环，得到两类共轭氧化吲哚中间体，苯胺的取代基对产率影响大于靛红与苯乙炔的变化。

2.10 吡啶衍生物

研究人员开发了四组分一锅法，由丙二腈、三氯乙腈与N-磺酰烯酮亚胺在CuI作用下合成多取代吡啶，条件温和、产率高，后续可通过铜催化C(芳基)–N偶联将吡啶氨基转化为N-芳基，无需配体、室温即可进行。Luo等开发了多组分级联序列，由四个独立转化可编程组装多取代吡啶与苯衍生物，热活化驱动电环化步骤，苯乙炔的对位甲基与对位甲氧基可提高产率，对位溴取代降低反应性，δ-单取代二烯醛兼容性好，δ-酯取代二烯醛反应更快、产率更高，归因于酯的吸电子共轭效应提高了NH酸性。Yang等开发了串联反应，由末端炔酮、磺酰叠氮与肟在CuI催化下经[3+2]环化、开环、[4+2]环化得到二氢恶嗪，可进一步转化为2-氨基吡啶骨架，肟的取代基兼容性好，但脂肪族酮肟、肟醚与苯甲醛肟无产物生成，炔酮与磺酰叠氮的结构影响小。另有四组分多米诺反应，由O-乙酰肟、末端炔酮、磺酰叠氮与醋酸铵合成烟碱脒酰胺，经历CuAAC、开环、亲核加成、迈克尔加成与环化氧化，O-乙酰肟需为芳基取代，烷基取代无产物，磺酰叠氮影响小，炔酮的官能团对结果至关重要。

2.11 其他杂环

Yavari等开发了多组分反应，由1,1,3,3-四甲基胍、CS₂、磺酰叠氮与末端炔合成1,3-噻嗪，若用异硫氰酸酯替代杂累积烯则得到2-芳基亚氨基-1,3-噻嗪，苯乙炔产率高于脂肪族炔，两类磺酰叠氮均兼容。Murugavel与Punniyamurthy报道了铜催化的三组分反应，由炔醛、酚与磺酰叠氮室温空气中合成亚氨基香豆素芳基甲基醚，经历[3+2]环加成、烯酮亚胺重排、1,4-共轭加成与羟醛缩合，酚的邻位取代基（苯基、2-碘、3-溴、2-甲基）产率55–79%，对位卤素取代产率60–63%，给电子酚反应更优，炔醛的甲氧基取代兼容，磺酰叠氮（包括TsN₃、甲磺酰叠氮、苯磺酰叠氮、对硝基苯磺酰叠氮）均有效。Yavari等开发了纳米CuO催化的多组分反应，由苯胺、N,N′-二(环)烷基碳二亚胺、磺酰叠氮与末端炔合成亚氨基胍，操作简便、成本低、官能团兼容性好，苯胺的电子性质影响小，碳二亚胺与脂肪族炔均兼容。另有铜催化的反应，由N-磺酰烯酮亚胺与[硝基烷烃–杂累积烯]加合物合成带磺酰胺的噻吩；一锅四组分反应通过异氰化物的分子内C–H活化合成喹啉；无外加催化剂的乙酸促进反应由醛、胺与磺酰叠氮合成N-磺酰脒；CuTC催化的[4+2]杂Diels-Alder反应由邻羟基苄醇、对甲苯磺酰叠氮与芳基炔合成2-磺酰亚氨基香豆素，仅芳基炔兼容；超声辅助的铜催化三组分反应由磺酰叠氮、炔与羟基亚氨基酰氯合成带磺酰胺的异恶唑，30分钟即可完成，产率高。

1. 3.
   非杂环合成
   研究人员开发了四组分反应，由炔、磺酰叠氮、醇与硝基烯烃合成γ-硝基亚胺酸酯，给电子硝基烯烃产率与未取代苯基相当，脂肪族炔可得到74%产率，硝基烯烃自身不参与反应。Liu等开发了双催化剂（CuTc与AgOTf）体系，将炔基环丙烷转化为高取代环丁烯，无需分离重氮或三唑中间体，N-磺酰-1,2,3-三唑作为原位卡宾前体，实现环丙烷化与扩环，区域选择性>20:1。另有CuI催化的E-选择性烯基化反应，由锂炔酰胺中间体与醛反应，立体选择性优异，磺酰叠氮结构变化兼容性好。Nematpour与Abedi开发了微波辅助的CuI催化反应，由磺酰叠氮、末端炔与芳基亚磺酸钠合成磺酰亚胺–磺酰胺，苯乙炔产率高于脂肪族炔，两类磺酰叠氮均兼容。还有铜催化的反应，由磺酰叠氮、末端炔与亚磷酸二甲酯合成1-(N-磺酰亚氨基)烷膦酸酯，无需配体、条件温和。此外，铜催化的三组分反应由磺酰肼、末端炔与磺酰叠氮合成N-磺酰脒；铜催化的烯烃、磺酰叠氮与醇的三组分反应合成β-烷氧基胺，区域选择性优异，卤素取代基可保留用于后续交叉偶联；铜与铑共催化的三组分级联反应经8π电环化合成顺式2,3-二氢氮杂?，立体选择性完全；磁性纳米催化剂CuI/Fe₃O₄NPs@IL-DFNS可高效合成N-磺酰脒，可回收、反应时间短；镍催化的三组分反应由磺酰叠氮、异氰化物与水合成磺酰脲，首例以水为亲核试剂的镍催化磺酰脲合成，条件温和、原子经济性高，仅芳基磺酰叠氮兼容；铜与钴分别催化的烯烃氧磺酰化反应，分别得到β-酮砜与β-磺酰过氧化物；钴催化的可见光驱动反应，由磺酰叠氮、异氰化物与TMS-叠氮合成N-磺酰氨基甲脒叠氮与N-磺酰氨基四唑；以碳化钙为固体炔源的三组分反应合成2-酰基-3-磺酰胺基丁-2-烯酸酯，立体选择性高；以碳化钙与碳酸氢铵为试剂的铜催化反应合成N-磺酰乙脒，可克级放大，仅芳基磺酰叠氮兼容；另一类似体系可兼容脂肪族磺酰叠氮与各类胺，产率高、操作简便。
2. 4.
   结论
   过去十年，磺酰叠氮已从专用试剂发展为构建复杂分子骨架的核心砌块。CuAAC/烯酮亚胺化学、氮烯插入策略与级联多组分设计的结合，使其在温和条件下快速获得多样的杂环与非杂环骨架。铜催化（常与钴、镍、铑、铁、多相催化剂及纳米材料联用）可高效原位生成N-磺酰烯酮亚胺并引导后续环化或捕获，兼具步骤与原子经济性、官能团耐受性好、底物易变、可放大至克级等优势，已应用于天然产物与类药物分子合成。但仍存在局限：部分脂肪族炔产率与选择性不足、强吸电子底物兼容性有限、多级联序列的立体化学控制困难、部分路径机制不明确。未来需通过优化催化剂设计、拓展底物范围与深入机制研究解决上述问题，推动磺酰叠氮化学在学术方法与药物、材料合成中的更广泛应用。
3. 5.
   未来展望
   未来应优先发展新型配体、多相催化剂与丰产金属催化剂，提升化学、区域与立体选择性，尤其针对脂肪族炔与位阻大底物的挑战，双催化与协同催化有望调控多组分序列的路径选择性。需结合动力学、光谱学（含时间分辨与原位监测）与计算模拟，阐明竞争路径与底物依赖性。应拓展底物多样性，覆盖杂原子富集、脂肪族、多官能团及未保护极性基团，适配药物化学的后期修饰需求。同时开发绿色可放大的工艺，包括无溶剂、流动化学、减少有害试剂与催化剂回收，解决磺酰叠氮的安全处理与按需生成问题。不对称与立体控制变体仍待开发，通过手性催化剂或辅剂实现烯酮亚胺捕获与氮烯插入的对映选择性，可获得高价值手性杂环。将磺酰叠氮多组分方法整合入片段筛选、生物偶联与后期修饰流程，可加速构效关系研究与类药物分子库构建。还需融合光氧化还原催化、电化学、有机催化与无金属策略，开发新反应模式，拓展合成空间，巩固磺酰叠氮在现代合成与药物化学中的工具地位。此外，磺酰叠氮在DNA兼容化学中的应用（如DNA编码库构建）已取得进展，首个DNA兼容的重氮转移反应已实现广谱胺的叠氮化，但受限于底物类型、试剂稳定性与自动化兼容性，仍需优化反应保真度与规模化适用性。