神经性厌食症中皮层下边缘系统结构的营养状态依赖性变化与瘦素、生长素释放肽及神经丝轻链蛋白的关联

《Neuropsychopharmacology》：Nutritional state-dependent changes in subcortical limbic structures in anorexia nervosa are linked to leptin, ghrelin, and neurofilament light

　　

神经性厌食症（AN）存在边缘系统功能异常，但其神经生物学机制尚不明确。研究人员假设，AN患者皮层下边缘系统体积在急性期减少，短期体重恢复后部分正常化，长期康复后完全恢复，并且这些变化可由瘦素（leptin）、生长素释放肽（ghrelin）、神经丝轻链蛋白（NFL）及脑源性神经营养因子（BDNF）预测。研究纳入547名12–30岁女性，包括168例急性AN、113例短期体重恢复（BMI增幅＞14%）患者、80例长期体重康复者及299名健康对照。采用FreeSurfer自动分割10个皮层下边缘系统结构，并测定血液leptin、ghrelin、NFL及BDNF浓度。混合效应模型用于组间比较及标志物关联分析，回归中介模型检验中介效应。结果显示，大多数皮层下边缘系统体积在AN急性期显著减少（平均?5.3%，Cohen's d范围0.24–0.76），短期体重恢复后显著增加（平均+5.8%，d范围0.30–0.56），仅下丘脑部分区域残留减少。leptin升高介导体重增加相关的左侧下管状下丘脑（比例52.8%）、双侧伏隔核（左96.7%、右156.8%）体积增加；ghrelin下降介导右侧伏隔核体积增加（77.8%）；NFL下降预测两个下丘脑亚区、穹窿及右侧伏隔核的体积增加（d范围0.56–0.98）。BDNF与边缘系统动态无显著关联。研究表明，AN的皮层下边缘系统改变幅度超过其他精神障碍，体现显著的神经可塑性；神经内分泌恢复（leptin、ghrelin）及轴突损伤减轻（NFL）可能逆转稳态与奖赏相关区域的神经结构变化，这对AN的预后评估及治疗策略具有重要价值。

该研究由德国德累斯顿工业大学团队完成，发表于《Neuropsychopharmacology》。AN是一种主要影响青少年女性的进食障碍，以体像障碍、怕胖及限制饮食为特征，急性期伴随显著的脑灰质和白质体积减少。尽管已有研究显示杏仁核、海马等边缘结构在体重恢复后可逆，但皮层下边缘系统（如下丘脑亚区、伏隔核、穹窿等）在不同营养状态下的动态变化及其与神经内分泌、神经损伤标志物的关联尚不清楚。研究旨在揭示这些变化的轨迹及潜在生物学机制，为精准诊疗提供依据。

关键技术方法包括：采用横断面与纵向结合设计，样本来自急性AN患者、短期体重恢复患者、长期康复者及健康对照；使用3.0?T磁共振成像（MRI）采集高分辨率T1加权图像，并通过FreeSurfer的ScLimbic与下丘脑亚区分割工具实现皮层下边缘结构的自动化分割；血液生化指标采用ELISA和数字单分子阵列（SIMOA?）检测leptin、ghrelin、NFL及BDNF；统计分析使用线性混合效应模型和回归中介模型，校正年龄、头围等协变量并进行多重比较校正。

研究结果按小标题总结如下：

描述性统计：各组年龄存在差异，但智商、社会经济地位及利手无显著差异。急性期AN患者leptin显著降低、ghrelin显著升高，NFL升高；体重恢复后leptin与ghrelin趋于正常，NFL下降但仍高于对照；BDNF在各组间无显著差异。总灰质体积在急性期减少，恢复期正常化。

皮层下边缘系统结构动态：急性期多数结构体积显著低于对照组（平均?5.28%），最大减幅见于右侧后下丘脑（?12.05%）；短期体重恢复后多数结构体积显著增加（平均+5.78%），仅左侧上管状下丘脑未完全恢复；长期康复者与对照组无差异。

标志物与结构动态的关联：leptin升高独立预测左侧下管状下丘脑及双侧伏隔核体积增加，并中介体重恢复的结构变化；ghrelin下降独立预测右侧伏隔核体积增加并中介其变化；NFL下降与右侧上前下丘脑、左侧后下丘脑、双侧穹窿及右侧伏隔核体积增加显著相关，但不具中介效应；BDNF变化与结构变化无显著关联。

人口学与临床因素的影响：年龄组、病程及AN亚型不影响结构恢复速率，饮食障碍与抑郁症状改善亦不直接驱动结构变化。

讨论部分指出，AN的皮层下边缘结构改变幅度显著高于精神分裂症、重度抑郁等其他精神障碍，且大多可逆，反映高度神经可塑性。leptin通过作用于弓状核促进下丘脑与伏隔核的结构恢复，ghrelin下降则通过恢复中枢敏感性支持奖赏环路重塑，NFL下降提示轴突损伤减轻。研究未发现BDNF与皮层下边缘结构变化的显著关联，可能与海马外的效应较弱有关。结论强调，leptin、ghrelin与NFL可作为AN体重恢复过程中边缘系统结构重塑的生物标志物，为药物干预（如metreleptin、ghrelin受体激动剂）提供理论依据，并提示监测NFL有助于评估神经损伤恢复情况。