《The Pharmacogenomics Journal》：Genotype influences antidepressant discontinuation in a pre-emptive pharmacogenetic testing population
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研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在评估CYP2C19和CYP2D6代谢表型（metabolizer status）对抗抑郁药停药风险的影响。研究对象为参与自愿基因组筛查且诊断为抑郁症或焦虑症并开具相应抗抑郁药的患者，最终纳入5808例患者，涉及8571份抗
研究人员开展了一项回顾性队列研究，旨在评估CYP2C19和CYP2D6代谢表型（metabolizer status）对抗抑郁药停药风险的影响。研究对象为参与自愿基因组筛查且诊断为抑郁症或焦虑症并开具相应抗抑郁药的患者，最终纳入5808例患者，涉及8571份抗抑郁药医嘱。在药物遗传学检测前开具的抗抑郁药医嘱中，有51%被停用。多变量分析（考虑了年龄、用药时长、过敏史、PHQ-9评分、不适/疲劳及用药指征）显示，对于临床药物遗传学实施联盟（CPIC）指南推荐的药物（即西酞普兰、艾司西酞普兰、舍曲林），CYP2C19代谢增强者（超快代谢者plus快代谢者）相较于正常代谢者（n=4635）的停药风险存在显著关联（风险比HR=1.17 [1.08, 1.27], p<0.001）。按具体药物分层的风险分析显示，艾司西酞普兰（HR=1.27 [1.1, 1.46], p<0.05）和舍曲林（HR=1.15 [1.01, 1.31], p<0.05）均维持显著关联。虽然CYP2D6代谢减弱组（中间代谢者plus慢代谢者）在指南推荐药物（即帕罗西汀、文拉法辛、沃替西汀）中未达到统计学显著性，但文拉法辛的单独效应显示停药风险增加（HR=1.23 [1.01, 1.5], p<0.05）。这些结果表明，代谢表型的变异对不同抗抑郁药的停药风险影响各异，但对于艾司西酞普兰、舍曲林和文拉法辛，在启动治疗时应考虑特定表型的停药风险。
该论文《Genotype influences antidepressant discontinuation in a pre-emptive pharmacogenetic testing population》发表在《The Pharmacogenomics Journal》（《药物基因组学杂志》）。
研究背景方面，目前美国约有8.3%的成人患有抑郁症，选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）和5-羟色胺/去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）作为一线药物治疗已超过二十年，但通常需要4-6周才能判断疗效，且超过50%的患者会经历至少一次治疗失败，仅约30%的患者在首次用药时达到缓解。抗抑郁药的过早停药和不依从会导致治疗反应和缓解率下降、严重程度恶化及医疗成本增加，约有一半患者会过早停药，常见原因是药物副作用负担。此外，突然停药会引起急性痛苦的抗抑郁药停药综合征。临床药物遗传学实施联盟（CPIC）目前的指南针对CYP2B6、CYP2C19和CYP2D6等基因提供SSRIs/SNRIs的剂量建议，酶活性增高与血清药物浓度降低及疗效下降相关，而酶活性降低则与浓度升高及不良反应风险增加相关。尽管已有研究表明药物遗传学（PGx）检测可改善抑郁症状、反应、缓解和不良反应，但PGx检测对抗抑郁药停药的影响尚未被充分探讨。因此，研究人员开展此项研究，旨在评估真实世界中遗传变异对抑郁症和焦虑症患者抗抑郁药治疗停药的影响，明确特定代谢表型与不同药物停药风险的关联，为临床个体化用药提供依据，具有重要的精准医疗意义。
为开展研究，研究人员采用了几个主要关键技术方法：研究设计为单中心回顾性队列研究，数据聚合自2011年至2024年的单一电子病历（EMR）系统，覆盖美国上大平原地区（包括南达科他州、北达科他州、爱荷华州和明尼苏达州）的农村非营利医疗系统，该人群90%以上为欧洲裔美国人。纳入标准为接受过临床指征PGx检测、有抑郁症或焦虑症ICD10诊断代码且开具过抗抑郁药的患者，共纳入5808例患者及8571份抗抑郁药医嘱，涉及七种CPIC指南包含的药物（西酞普兰、艾司西酞普兰、氟伏沙明、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、沃替西汀）。停药定义为每种药物连续处方的中断，数据在PGx检测时删失以避免结果干预，并调整了强CYP2D6和CYP2C19抑制剂（如安非他酮、氟西汀、氟康唑等）引起的表型转化（phenoconversion），将代谢表型从标准五类（慢、中间、正常、快、超快）重分类为三类：代谢减弱者（中间加慢代谢者）、正常代谢者（NM）、代谢增强者（快加超快代谢者，CYP2D6仅含超快代谢者）。统计分析采用Fisher精确检验初步评估代谢表型与停药的效应，多变量Cox回归模型（以正常代谢者为参照组，患者ID为随机效应）控制年龄、抗抑郁药过敏史、PHQ-9评分、不适/疲劳史及用药指征等协变量，使用R 4.3.2版本进行分析，缺失数据通过K近邻模型插补。
研究结果如下：
Introduction（引言）：研究人员指出抑郁症的高患病率及抗抑郁药治疗的高失败率和停药率，强调了药物遗传学（PGx）检测基于CYP450酶基因（CYP2B6、CYP2C19、CYP2D6）代谢差异提供剂量指南的潜力，但PGx对停药影响的研究不足，从而引出本研究的目的。
Methods（方法）：Site description and implementation（场所描述与实施）：研究在单一医疗系统开展，PGx检测自2014年系统实施，CYP2C19和CYP2D6为标准检测组分，等位基因检测符合CPIC及分子病理协会（AMP）指南。Study design（研究设计）：回顾性单中心队列研究，EMR数据2011-2024年，纳入有抑郁/焦虑诊断及抗抑郁药医嘱且接受PGx检测者，分析七种CPIC指南药物，并纳入90天内强CYP2D6/CYP2C19抑制剂使用以反映临床表型。主要终点为抗抑郁药停药与CYP2D6和/或CYP2C19代谢表型的关联，假设代谢增强/减弱者在相应药物上停药率更高。Ethics approval and consent to participate（伦理批准与参与同意）：研究经Sanford Research机构审查委员会批准（协议#00003589），放弃知情同意，符合相关指南。Data definitions and censoring（数据定义与删失）：停药定义为连续处方中断，PGx检测前3天内开始用药者排除，数据在PGx检测时删失，收集人口学、过敏史、PHQ-9、用药时长、指征、共病（自杀企图、物质滥用、不适/疲劳、恶心呕吐）等变量，缺失数据K近邻插补；表型转化调整：90天内使用强抑制剂者分别定为CYP2D6/CYP2C19慢代谢者；表型重分类为三类。Data analysis（数据分析）：Fisher精确检验初步评估，Cox回归模型（随机效应为患者ID）计算代谢表型对停药时间的风险比（HR），正常代谢者为参照，控制协变量，并针对各药物拟合额外模型进行准敏感性分析，使用R 4.3.2。
Results（结果）：共5808例患者8571份抗抑郁药医嘱纳入分析，氟伏沙明订单稀少故省略。总停药率为51%（4370份停药，4201份持续）。停药患者较年轻（平均39 vs 46岁，p<0.001）、用药时长更短（平均1.02 vs 3.83年，p<0.001）、抗过敏药史更多（4.4% vs 2.1%，p<0.001）、PHQ-9更高（平均7 vs 5，p<0.001），且共病（自杀企图、物质滥用、人格障碍、不适/疲劳、恶心呕吐）比率更高，用药指征（仅焦虑、仅抑郁、两者）和药物类型停药率均有差异（p<0.001）。Cox回归显示：相较CYP2C19正常代谢者，代谢减弱者停药率无差异（p>0.05），代谢增强者风险增加（HR=1.17 [1.08, 1.27], p<0.001）；按药物分层的CYP2C19代谢增强者中，艾司西酞普兰（HR=1.27 [1.1, 1.46], p<0.05）和舍曲林（HR=1.15 [1.01, 1.31], p<0.05）风险增加，西酞普兰无统计显著性（HR=1.09 [0.93, 1.27], p=0.29）。CYP2D6代谢减弱者风险趋势增加但未达显著性（HR=1.18 [0.99, 1.4], p=0.057），其中文拉法辛风险增加（HR=1.23 [1.01, 1.5], p<0.05），帕罗西汀和沃替西汀无显著性；CYP2D6代谢增强者无风险增加（HR=0.91 [0.58, 1.42], p=0.663），但沃替西汀风险降低（HR=0.13 [0.02, 0.98], p<0.05）。
讨论（Discussion）总结：研究结果表明CYP2C19代谢增强者（快代谢者RM加超快代谢者UM）停药风险较正常代谢者高17%，其中艾司西酞普兰和舍曲林是主要驱动因素（分别高27%和15%），而CYP2C19代谢减弱者、CYP2D6代谢增强/减弱者无总体统计关联，但CYP2D6代谢减弱者对文拉法辛风险增加23%，CYP2D6代谢增强者对沃替西汀风险降低。与既往Jukic等研究一致（艾司西酞普兰切换率高），但与Wong等研究（不区分停药与切换）差异可能源于结局定义不同；本研究首次发现舍曲林在CYP2C19代谢增强者中停药风险增加。CYP2C19代谢减弱者无关联可能因中间与慢代谢者合并掩盖慢代谢者单独效应（与Aldrich和Thiele等研究一致，其显示慢代谢者风险高）。CYP2D6代谢减弱者总体无关联但文拉法辛个体效应显著，为首次报道，既往Mulder等合并11种药物、Brouwer等未报告个体药物，本研究样本更大且调整表型转化。沃替西汀在CYP2D6代谢增强者中风险降低为新的假设生成点。研究局限性包括单中心临床队列的偏倚和泛化性受限、98%人群为白人需谨慎外推、停药性质（是否过早或治疗失败）不明、未涵盖CYP2B6、部分表型-药物组合无显著效应；需更大前瞻性随机研究控制停药相关结局。
研究结论（Conclusions）翻译：当前调查的结果暗示CYP2C19表型与不同的停药风险相关。亚组分析确定艾司西酞普兰和舍曲林是该效应的主要驱动因素。鉴于既往研究中艾司西酞普兰的类似发现，这些数据强调了代谢增强与艾司西酞普兰停药之间的极可能关联。虽然在聚集药物组中其他表型未发现统计显著结果，但个别药物注意到停药效应——CYP2D6代谢减弱者的文拉法辛和CYP2D6代谢增强者的沃替西汀，后者结果为未来研究的假设生成。表型与抗抑郁药停药之间的关系仍知之甚少，本研究进一步揭示了药物管理的潜在影响，并为研究提供新方向。此外，这些发现支持PGx检测的临床益处，表明该方法可帮助避免使用更可能过早停用的药物。未来研究应考虑限制数据聚集（即分组药物或表型）并标准化用于停药的术语。
