低活动性、树突发育异常（这些异常与内侧前额叶皮层中表达钙调蛋白（calretinin）的中间神经元的突触传递功能障碍有关）是自闭症小鼠模型出现社交缺陷的根本原因

《Translational Psychiatry》：Hypoactivity, abnormal development of dendrites relevant to impaired synaptic transmission of calretinin-expressing interneurons in the medial prefrontal cortex underlies social deficits of mouse model in autism

　　

摘要

自闭症谱系障碍（ASD）是一种神经发育障碍，其主要特征包括社交行为和沟通能力的受损。兴奋性和抑制性信号的异常在社交行为缺陷的病理生理机制中起着重要作用。在ASD患者中观察到含有钙调蛋白（CR）的GABA能中间神经元的改变，但其具体作用和潜在机制仍不清楚。在本研究中，我们使用暴露于丙戊酸（VPA）的小鼠作为CR-Cre和R26::LS-tdTomato（Ai14）ASD模型，证明了ASD动物模型中mPFC区域CR中间神经元的数量减少。双染色实验显示，被c-Fos标记的CR中间神经元数量减少。此外，通过体内纤维光度测量法发现，社交能力和对新奇事物的偏好也有所下降，这表明VPA抑制了CR阳性细胞的激活。我们还观察到CR中间神经元的树突异常，表现为树突分支减少、树突复杂性降低以及棘突密度下降，同时棘突形态也出现异常。有趣的是，对tdTomato标记的中间神经元进行电生理记录发现，VPA暴露会通过降低自发放电和诱发电位的频率来抑制神经元的内在兴奋性。这些变化伴随着CR中间神经元谷氨酸能和GABA能突触传递的受损。值得注意的是，化学遗传学方法沉默mPFC中表达CR的中间神经元会导致小鼠的社交互动能力下降。而通过光遗传学方法激活VPA暴露小鼠中的CR活性可以恢复其社交能力。我们的研究表明，产前暴露于VPA会导致CR中间神经元的活性降低、形态发育异常、内在兴奋性减弱以及突触传递受损。我们的发现为CR中间神经元在调节小鼠社交行为中的关键作用提供了有力证据，并表明CR中间神经元的功能障碍可能与ASD中的社交障碍有关。