Xanomeline-trospium 通过调节小鼠的肠道微生物群-大脑轴，逆转了苯环利定引起的认知缺陷

《Translational Psychiatry》：Xanomeline-trospium reverses phencyclidine-induced cognitive deficits through modulation of the gut microbiota-brain axis in mice

　　

摘要

在精神分裂症中，基于多巴胺的抗精神病药物对认知障碍的改善效果仍然有限。Xanomeline–trospium（KarXT；Cobenfy^?）是一种结合了毒蕈碱M1/M4受体激动剂xanomeline和具有外周作用限制的拮抗剂trospium的药物，能够有效减轻精神病症状，但会伴随胃肠道不良反应。本研究探讨了KarXT是否通过微生物群相关机制逆转苯环利定（PCP）引起的认知缺陷。实验中，成年雄性小鼠在1-5天和8-12天期间分别接受生理盐水或PCP（10 mg/kg/天，皮下注射）处理，随后在15-28天期间接受安慰剂或KarXT（xanomeline 2 mg/kg/天 + trospium 1 mg/kg/天，胃内给药）。通过新物体识别测试（NORT）评估小鼠的识别记忆能力，并通过16S rRNA测序分析其肺部和肠道（小肠、盲肠和结肠）的微生物群组成。结果表明，KarXT显著改善了PCP引起的认知缺陷，同时未加重PCP导致的体重增长减少或粪便排泄量下降。微生物组分析显示，PCP暴露后肠道微生物群出现区域性的失衡，其中小肠和盲肠的失衡最为明显。一些在PCP作用下增加的微生物种类（包括Bacteroides fragilis、Veillonella ratti、Megamonas funiformis、Cupriavidus numazuensis和Acetanaerobacterium elongatum）在KarXT治疗后恢复正常。值得注意的是，多种肺部、盲肠和结肠微生物种类的恢复与NORT识别指数呈正相关。这些发现表明，KarXT在调节特定区域微生物组成的同时，能够逆转PCP引起的认知功能障碍。阐明这些机制有助于优化这类药物的认知疗效并减少其胃肠道不良反应。