经过D-氨基酸修饰的抗菌肽对铜绿假单胞菌具有增强的蛋白水解稳定性，并具有独特的作用机制

《Scientific Reports》：Enhanced proteolytic stability and distinct mechanisms of a D-amino acid-modified antimicrobial peptide against Pseudomonas aeruginosa

　　

摘要

抗菌肽（AMPs）是治疗多重耐药（MDR）病原体的传统抗生素的有希望的替代品；然而，它们的临床应用受到蛋白酶降解的限制。我们开发了dPA-13，这是一种13聚体抗菌肽PA-13的全D-对映体，旨在提高其抗性。dPA-13对铜绿假单胞菌（Pseudomonas aeruginosa）表现出强烈的杀菌活性，具有更强的蛋白酶稳定性以及良好的安全性。共聚焦成像和比较蛋白质组学研究揭示了两者之间的机制差异：PA-13主要定位于细胞膜上，而dPA-13则能够更有效地进入细胞质。蛋白质组学分析表明，dPA-13能够触发全面的细胞反应，上调氧化还原酶（如过氧化氢酶）、DNA修复机制和金属离子结合蛋白的表达，同时下调代谢酶、转运蛋白以及毒力因子（如PilT和鞭毛系统）的表达。分子对接实验进一步证实了这些变化，发现dPA-13与关键靶点（尤其是PilT）具有高亲和力，这种亲和力得益于Glu394和His397处的特定静电和氢键作用。此外，铜绿假单胞菌对dPA-13的耐药性发展速度明显慢于对环丙沙星（ciprofloxacin）的耐药性。总体而言，dPA-13是一种具有较强抗蛋白酶能力的双重作用抗菌剂，既能破坏细胞膜完整性，又能扰乱细胞内稳态，使其成为治疗顽固性多重耐药感染的有力候选药物。