辛伐他汀能够重新编程B16.F10黑色素瘤细胞的脂质代谢，使其倾向于早期产生抗药性表型

《Scientific Reports》：Simvastatin reprograms lipid metabolism in B16.F10 melanoma cells to favor an early resistant phenotype

　　

摘要

我们之前的研究表明，辛伐他汀（SIM）能够通过强烈抑制缺氧诱导因子1（HIF-1）的α亚基（HIF-1α）的产生，在体内和体外抑制B16.F10小鼠黑色素瘤细胞的增殖。HIF-1α是癌细胞适应缺氧状态的关键调节因子。然而，除了其在缺氧条件下的作用外，HIF-1α在正常氧环境下的表达也与癌细胞侵袭性的增强有关，这凸显了它对肿瘤生物学的更广泛影响。由于HIF-1α的翻译受到Akt的调控，因此我们研究了SIM在正常氧环境下对这两种调节因子的影响及其对癌细胞代谢的作用。我们分析了SIM引起的代谢变化，包括mRNA和蛋白质水平的变化。数据表明，SIM重新编程了葡萄糖代谢，使其更倾向于促进三羧酸循环（TCA循环）的生物合成作用而非能量产生作用。这种变化有利于脂质衍生信号分子的合成，如异戊二烯类和前列腺素，从而有助于维持细胞存活和增强药物耐受性。在人类A375黑色素瘤细胞中的进一步验证显示，SIM同样具有抗增殖作用；而通过计算机模拟的跨物种转录组分析发现，SIM能够抑制与细胞周期相关的基因表达，并引发依赖于具体环境的代谢反应。我们的研究结果具有重要的临床意义，因为它们强调了靶向关键脂质代谢途径以克服与正常氧环境下HIF-1α表达相关的适应性机制的潜力。因此，我们的数据为开发新型联合疗法提供了依据，这些疗法能够破坏黑色素瘤的代谢可塑性，从而最终改善治疗效果。