《Communications Biology》：The role of the gut microbiota in radiation enteritis: from mechanistic insights to therapeutic applications
放射性肠炎（RE)是腹部和盆腔放射治疗后的一种严重不良反应，发病机制复杂且目前缺乏有效治疗手段。尽管已有研究报道肠道微生物群（gut microbiota)失调在RE中发挥关键作用，但其相关分子特征和干预策略尚未得到系统总结。本综述讨论了RE的发病机制，包括肠道干细胞（ISC)损伤、血管内皮损伤、免疫微环境重塑和黏膜屏障功能障碍。此外，辐射诱导的肠道微生物群失调的特征表现为有益菌如普拉梭菌（Faecalibacterium prausnitzii)和双歧杆菌（Bifidobacterium bifidum)丰度降低，以及有害菌如埃希氏-志贺菌属（Escherichia-Shigella)和肠球菌（Enterococcus)丰度增加。有益菌和有害菌通过调控NF-κB和JAK/STAT3等炎症信号通路，以及通过其代谢产物如胆汁酸和短链脂肪酸（SCFAs)影响RE的发展。据此，研究人员已开发出多种微生物群靶向治疗策略，包括抗生素给药、饮食干预、粪菌移植（FMT)、益生菌给药和工程菌等，以减轻RE。然而，这些治疗策略仍面临一些挑战。本综述旨在强调肠道微生物群失调在RE发病机制中的关键作用，从而加速针对该疾病的个体化微生物治疗的发展。
**发病机制**
放射性肠炎的发病机制涉及多种内在和环境因素，靶区与照射剂量亦会影响其发生发展。本部分从肠道干细胞、血管内皮、免疫微环境与炎症编程、黏膜屏障完整性四个方面进行阐述。
**肠道干细胞**
肠道上皮细胞的稳态依赖于隐窝肠道干细胞（ISCs)的持续自我更新能力，特别是位于隐窝底部的Lgr5
+干细胞，其增殖分化为各种上皮谱系以维持黏膜完整性和屏障功能。电离辐射直接损伤隐窝底部Lgr5
+干细胞的DNA，导致细胞周期阻滞或凋亡。除主动分裂的Lgr5
+隐窝基底柱状干细胞外，肠上皮还包含在损伤时被优先动员的储备干细胞群体。其中，Bmi1（B lymphoma Mo-MLV insertion region 1)作为一种多梳家族染色质调控因子，被广泛用作标记损伤响应性"储备"肠道干细胞样状态的标志物，该状态在稳态下基本处于静息状态。与快速循环的Lgr5
+隐窝基底干细胞相比，Bmi1
+细胞可在基因毒性损伤后被优先动员，表现出相对辐射耐受性，从而有助于隐窝再生和上皮再群体化。辐射诱导的关键干细胞蛋白（β-catenin)氧化可破坏Wnt信号稳定性，阻碍干细胞自我更新功能；Notch信号则通过调控ISCs维持肠道稳态，辐射可诱导中性粒细胞浸润及Notch信号显著激活。近年研究亦突出Hippo-YAP信号通路在调控ISCs损伤反应中的作用，YAP激活不仅促进隐窝再生，还可能导致上皮细胞异常增殖。此外，辐射损伤干细胞微环境，减少R-spondin、表皮生长因子（EGF)和成纤维细胞生长因子（FGF)等关键因子的供应。
**血管内皮**
电离辐射对血管内皮细胞造成不可逆损伤。首先，辐射诱导血管内皮细胞DNA双链断裂，激活DNA损伤反应（DDR)机制和p53依赖性检查点信号，最终导致内皮细胞周期阻滞和功能损伤。其次，辐射可通过激活酸性神经鞘磷脂酶（ASMase)-神经酰胺通路触发内皮细胞凋亡；辐射诱导的TNF相关信号促进鞘磷脂水解为神经酰胺，形成膜信号平台激活下游应激级联反应。再者，辐射间接诱导内皮细胞分泌TNF-α、白细胞介素（IL)-1β等细胞因子激活NF-κB通路，导致炎症浸润，损害血管内皮并加重RE。此外，照射改变内皮细胞中间细胞黏附分子-1（ICAM-1)、血管细胞黏附分子-1（VCAM-1)和血小板内皮细胞黏附分子-1（PECAM-1/CD31)的表达，增加血管通透性，导致肠黏膜水肿。最后，照射导致内皮细胞中成纤维细胞和血小板衍生生长因子表达上调，促进新生血管形成；而辐射诱导的新生血管化常伴随血管高通透性和基底膜形成不全，促进血浆蛋白外渗和纤维蛋白沉积，导致肠黏膜纤维化并损害其正常生理功能。
**免疫微环境与炎症编程**
肠道不仅是消化吸收器官，也是人体最大的免疫屏障，通过先天性和适应性免疫维持稳态。辐射诱导的肠道免疫系统失调常导致RE患者出现感染、炎症和纤维化的恶性循环。首先，辐射激活体内cGAS-cGAMP-STING通路，导致巨噬细胞募集至辐射损伤部位，引发炎症和纤维化。高剂量辐射可驱动巨噬细胞向抗炎M2表型转化，但在特定免疫治疗或损伤信号刺激下，巨噬细胞可能过激活并触发细胞因子风暴，通常与促炎M1状态相关。细胞焦亡（pyroptosis)在辐射损伤中发挥关键作用，由caspase-1、-4、-5和-11介导的gasdermin D切割触发。gasdermin家族其他成员如gasdermin E（GSDME)亦参与辐射诱导的组织损伤，通过促进焦亡导致IL-1β、IL-6、TNF-α和高迁移率族蛋白1（HMGB1)等促炎细胞因子释放，募集并激活NK细胞。其次，照射通过改变调节性T细胞（Tregs)的丰度和抑制能力扰乱免疫耐受；Treg衍生细胞因子（TGF-β、IL-10和IL-35)减少可削弱黏膜耐受和修复程序。动物实验基于单细胞测序揭示RE早期T细胞的动态变化：照射后第3天CD8
+效应T细胞和CD4
+初始T细胞增加，而第1-7天CD8
+组织驻留记忆T细胞减少。辐射还可直接杀伤B细胞等免疫细胞，B细胞辐射敏感性取决于分化状态，活化B细胞和浆细胞可表现出相对辐射抗性。照射亦重塑髓系细胞群体（如单核细胞/巨噬细胞)，与辐射触发的cGAS-cGAMP-STING激活及下游炎症程序一致，这些髓系变化可放大炎症信号并促进促纤维化重塑，为急性免疫扰动与慢性RE进展之间提供机制桥梁。
**黏膜屏障完整性**
肠道黏膜屏障主要由上皮细胞、紧密连接和黏液层组成，共同维持肠道完整性并抵御有害物质。紧密连接蛋白（occludin和claudins)和黏液层完整性对屏障功能至关重要。照射主要通过氧化应激和炎症重编程（包括NF-κB依赖性信号级联及miRNA介导的转录后调控)扰动紧密连接蛋白的丰度和亚细胞定位，最终导致ZO-1和claudin-3表达降低及上皮屏障完整性受损。occludin、E-cadherin和连接黏附分子（JAMs)等其他重要连接组分在辐射暴露后表达亦降低。机制上，辐射相关NF-κB激活可转录上调miR-221/222，抑制Syndecan-1（Sdc1)以削弱上皮屏障完整性。此外，辐射降低黏液层主要成分MUC2的表达，减弱黏液层保护作用，增加肠上皮对细菌侵袭的易感性。辐射诱导的氧化应激以活性氧（ROS)过量产生为特征，破坏紧密连接蛋白并加剧黏膜损伤。Lgr5
+肠道上皮干细胞的凋亡和耗竭损害上皮再生，Wnt/β-catenin信号通路失调阻碍黏膜修复。屏障破坏使肠道微生物群及其衍生物（如脂多糖LPS)穿透上皮屏障，触发先天性和适应性免疫信号通路，促进促炎细胞因子（TNF-α、IL-1β和IL-6)分泌并吸引免疫细胞，加速干细胞损伤和血管内皮功能障碍，形成恶化RE进展的恶性循环。细菌来源LPS增加Toll样受体4（TLR4)活性并激活下游NF-κB信号以促进炎症和屏障功能障碍，因此LPS激活TLR4信号可能是RE管理期间屏障保护的治疗靶点。
**肠道微生物群在放射性肠炎中的作用**
肠道微生物群包括分布于人体胃肠道的细菌、古菌、真菌和病毒等所有微生物群落，在营养吸收和免疫调节中发挥重要作用。辐射诱导的破坏扰乱肠道微生物稳态，导致肠道微生物群组成显著改变和微生物群落多样性同时降低。肠道微生物群变化受辐射时间、辐射剂量、辐射类型、样本采集时机和研究对象等因素影响，总体趋势为有害菌（如肠球菌属和曲霉菌等机会性真菌)丰度增加，有益菌（如双歧杆菌和乳杆菌)丰度减少。电离辐射通过降低微生物群多样性和破坏群落组成，显著破坏肠道微生态。
**有益菌**
先进测序技术证实RE患者部分细菌丰度降低，实验证据亦表明这些细菌在减轻炎症和改善屏障功能中的有益作用。普拉梭菌（F. prausnitzii)为毛螺菌门厌氧共生菌，是人体肠道中的优势共生生物，其在多种疾病中丰度降低。F. prausnitzii通过增加微生物多样性、提高有益菌群水平和降低潜在致病分类群水平，对肠道微生物群组成发挥调节作用。预防性使用F. prausnitzii可增强接受盆腔辐射大鼠的肠道黏膜屏障并减少放疗副作用；粪便中Treg数量与F. prausnitzii丰度正相关，提示其对肠道免疫的潜在调节作用。F. prausnitzii通过产生脂肪酸酰胺水解酶（FAAH)将油酰乙醇胺（OEA)转化为N-酰基氨基酸（NAAAs)，激活GPR132和GPR31等免疫相关受体，从而减弱局部免疫过度反应、增加免疫稳态并保护肠道微环境。其细胞外囊泡（EVs)通过诱导巨噬细胞极化、破坏线粒体抑制氧化磷酸化和糖酵解、降低PPARγ表达和胆固醇外流来减轻肠道纤维化。
双歧杆菌（Bifidobacterium)为放线菌门革兰阳性厌氧杆菌，包括长双歧杆菌亚种、婴儿双歧杆菌和假小链双歧杆菌等。在盆腔放疗背景下，屏障支持性共生菌的耗竭和炎症性病原共生体的扩张是菌群失调的反复特征，使双歧杆菌成为通过恢复黏膜韧性来减轻RE的机制上合理的候选菌。益生菌干预显著降低辐射诱导腹泻的发生率和严重程度，减少止泻药使用。II期研究显示，盆腔放疗期间给予长双歧杆菌BL21具有良好安全性，并探索性降低≥2级急性RE发生率。双歧杆菌通过上调抑制性Foxp3
+ Tregs和抑制Th2和Th17细胞触发的免疫反应，通过多种途径调节免疫反应；在上皮界面，含双歧杆菌的益生菌配方可保留紧密连接组织并对抗通透性增加，从而限制辐射诱导黏膜损伤核心的易位驱动炎症放大。
乳杆菌科（Lactobacillaceae)成员为革兰阳性乳杆菌目细菌，包括多个通常定植于人体的属。2020年分类学修订后，原广泛乳杆菌属被重新分类为多个不同属。罗伊氏粘液乳杆菌（Limosilactobacillus reuteri)为乳杆菌科成员，作为益生菌共生菌广泛用于支持上皮屏障功能和调节黏膜免疫反应。L. reuteri激活Wnt/β-catenin信号通路促进ISC增殖，促进辐射诱导的肠道黏膜损伤修复，并增强肠道抗炎反应。其分泌的膜囊泡通过产生3-羟基丙醛（3-HPA)降低巨噬细胞线粒体通透性，减少ROS产生并缓解氧化应激以促进黏膜修复。L. reuteri产生的代谢产物吲哚-3-乙酸（IAA)通过AHR-Papss2-Slc35b3途径促进黏蛋白硫酸化、减轻肠道炎症并保护肠道屏障。L. reuteri还通过抑制变形菌门和梭杆菌门等有害菌生长、促进拟杆菌门和厚壁菌门等有益菌增殖来调节微生物组成。
嗜黏蛋白阿克曼菌（Akkermansia muciniphila)为革兰阴性厌氧菌，在肠道稳态中发挥重要作用。A. muciniphila可通过特定微生物表面分子加强肠道屏障功能和调节宿主免疫信号。微生物来源的短链脂肪酸（SCFAs)通过G蛋白偶联受体（GPR)信号和组蛋白去乙酰化酶（HDAC)活性调节上皮屏障功能和黏膜免疫，A. muciniphila等黏液相关共生菌可塑造此SCFA环境。A. muciniphila分泌的效应蛋白Amuc_1409与E-cadherin结合并激活Wnt/β-catenin信号，增加ISC活性和上皮再生，这与照射后的隐窝修复高度相关。A. muciniphila丰度在放疗后小鼠和患者肠道中显著降低，其通过增加丙酸水平发挥辐射保护作用。丙酸与GPR43相互作用，上调肠上皮细胞紧密连接蛋白（occludin和ZO-1)和黏蛋白（MUC2)表达，降低肠道通透性并促进肠道上皮屏障恢复；丙酸还通过抑制HDAC促进H3K9ac和H3K14ac等组蛋白乙酰化，增加ZO-1和MUC2表达。此外，A. muciniphila代谢的β-羟基丁酸（BHB)可调节GPR43相关炎症信号，包括IL6/STAT3激活，在辐射直肠病中BHB被A. muciniphila代谢并通过下调IL6表达和下游STAT3信号减轻RE。
**有害菌**
辐射诱导的微生物群失调不仅反映有益菌丰度降低，还反映有害菌丰度增加，这些有害菌主动驱动上皮屏障功能障碍并放大炎症反应。
埃希氏-志贺菌属（Escherichia-Shigella)为革兰阴性兼性厌氧肠杆菌科"属复合体"，健康肠道中通常丰度较低，但在菌群失调和黏膜炎症条件下可作为病原共生体，导致丰度增加。宫颈癌症和RE患者粪便中该菌属丰度显著高于健康对照。肠道中埃希氏-志贺菌丰度增加导致紧密连接蛋白ZO-1、occludin和claudin-1表达降低，黏液分泌减少，促进肠腔有害因子易位，触发炎症反应并加剧肠道损伤，从而破坏肠道微环境。该菌属富集与IL-6/STAT3炎症信号增强相关，作为革兰阴性病原共生菌可增加肠道LPS负荷，从而参与TLR4依赖性先天感知和下游NF-κB程序；细胞因子富集环境可进一步汇聚激活JAK/STAT3信号，增加通透性并放大炎症。
产肠毒素脆弱拟杆菌（ETBF)为拟杆菌门成员，与肠道疾病和持续性RE相关。ETBF诱导NF-κB/STAT3/IL-17信号级联，募集Th17和CXCR2
+髓源性抑制细胞，促进RE发展。ETBF下调宿主细胞中miR-149-3p，导致PHF5A上调以调节KAT2A的选择性剪接，从而增加SOD2等基因表达并促进肠道炎症。产肠毒性大肠杆菌（ETEC)产生热稳定肠毒素（ST)和热不稳定肠毒素（LT)：ST激活鸟苷酸环化酶导致细胞内cGMP水平升高，LT激活腺苷酸环化酶导致cAMP水平升高；两种毒素均驱动肠道过度分泌，促进腹泻发展。ETEC还导致IL-17A和IFN-γ水平显著增加，使多量中性粒细胞在肠道积聚，宿主产生免疫反应并破坏肠道环境平衡，进而导致肠道炎症。
肠球菌（Enterococcus spp.)为革兰阳性兼性厌氧乳酸菌，通常以低丰度存在于人体肠道，但在生态扰动条件下可作为病原共生体并向机会致病性转变。肠球菌属包括粪肠球菌（E. faecalis)和屎肠球菌（E. faecium)等常见机会性病原体，在黏膜屏障受损或宿主免疫力减弱时易于异常增殖。肠道屏障功能降低促进肠球菌黏附和定植，其细胞壁相关成分如脂磷壁酸（LTA)被模式识别受体（包括TLRs)识别，随后激活NF-κB依赖性炎症通路。肠球菌的跨上皮易位能力在肠道黏膜通透性升高条件下较强，促进细菌进入血流并导致菌血症或全身感染。
狭义梭菌属1（Clostridium sensu stricto 1)为厚壁菌门革兰阳性产芽孢专性厌氧杆菌肠道相关分支，正常肠道中丰度较低，但在生态扰动时可快速响应。该菌属在炎症状态下常表现异常增殖，被认为是炎症相关微生物群的典型代表。其可通过分泌毒素或细胞壁相关分子直接损伤上皮细胞并破坏紧密连接，增加肠道屏障通透性；也可刺激宿主先天免疫识别机制，包括通过TLR2/TLR4诱导NF-κB信号通路，促进IL-6和TNF-α等促炎细胞因子释放，启动炎症级联反应。该菌属丰度与REG3G和IDO1等炎症相关基因表达正相关，其扩张常伴随产短链脂肪酸分类群和SCFA水平降低，可能加剧肠道炎症并促进微生物群失调。
**微生物代谢产物**
胆汁酸（BAs)经肠道微生物群代谢在肠道健康调节中发挥关键作用。缀合初级胆汁酸（胆酸CA和鹅去氧胆酸CDCA)经益生菌（如乳杆菌科和双歧杆菌属)表达的胆盐水解酶（BSHs)催化去缀合，产生游离胆汁酸。梭菌属表达7α-脱羟酶，将游离胆汁酸脱羟基形成次级胆汁酸石胆酸（LCA)和脱氧胆酸（DCA)。放线菌如埃格特菌属产生羟类固醇脱氢酶（HSDH)，介导胆汁酸氧化还原反应，产生各种氧化或异构胆汁酸，促进Treg细胞分化，抑制Th17扩张，维持肠道免疫耐受和稳态。这些次级胆汁酸激活肠上皮和免疫细胞表面法尼醇X受体（FXR)，增加肠上皮紧密连接表达并增强肠道屏障功能；FXR激活亦抑制NF-κB通路，减少TNF-α和IL-1β等炎症因子表达。TGR5受体激活通过cAMP-PKA通路抑制NLRP3炎症小体激活，促进巨噬细胞向M2表型极化并减弱炎症反应；还可间接通过cAMP-PKA级联激活Wnt信号，促进ISC再生。辐射损伤导致肠道胆汁酸代谢共生分类群（如乳杆菌属和双歧杆菌属)丰度显著降低，阻断次级胆汁酸产生途径，导致胆汁酸代谢紊乱。
短链脂肪酸（SCFAs)是肠道微生物群发酵膳食纤维产生的代谢副产物，主要包括乙酸、丙酸和丁酸。丁酸激活Nrf2通路增加超氧化物歧化酶（SOD2)、过氧化氢酶（CAT)和谷胱甘肽过氧化物酶（GPx)等抗氧化酶活性，减少ROS引起的氧化损伤，维持肠道屏障完整性。关键产丁酸分类群包括普拉梭菌（特别是F. prausnitzii)、罗斯氏菌属以及瘤胃球菌科和毛螺菌科多个成员。SCFAs作为信号分子结合G蛋白偶联受体（GPR41/43)调节免疫反应，抑制NF-κB信号通路，减少IL-6和TNF-α等促炎细胞因子表达，增加IL-10等抗炎细胞因子表达，从而减轻组织损伤。SCFAs上调ZO-1、claudin-1和MUC2等紧密连接蛋白和黏蛋白表达，改善肠上皮屏障功能并降低肠道通透性。丙酸在辐射存活小鼠中水平显著增加，补充丙酸显著提高小鼠放疗后存活率，改善肠道损伤，减少氧化应激和DNA损伤。
色氨酸为必需氨基酸，经细菌代谢产生吲哚及其衍生代谢物，近年被视为连接微生物群与宿主免疫的重要信号分子。吲哚衍生物包括吲哚-3-乳酸（ILA)、吲哚丙酸（IPA)、IAA和吲哚-3-甲醛（I3A)，作为细胞内信号分子和芳烃受体（AHR)激动剂，促进IL-22分泌、抗菌肽产生和肠道屏障修复。AHR激活抑制Th17细胞扩张，诱导Treg细胞分化，减轻肠道炎症；还减弱NF-κB信号，降低IL-6和TNF-α等促炎细胞因子表达。吲哚通过激活HTR2B受体下调巨噬细胞中LBP表达，阻断IκB-α/NF-κB炎症信号通路，抑制促炎因子释放，并促进M2型巨噬细胞极化，协同发挥抗炎效应。
**微生物群靶向干预**
肠道微生物群在RE发病机制中作为核心调控枢纽，同时充当辐射损伤的"受害者"、黏膜修复的"介导者"以及炎症反应的"驱动者"或"抑制者"。目前已开发出多种微生物群靶向干预措施，包括抗生素、益生菌、饮食干预和粪菌移植（FMT)，工程菌和噬菌体等新型微生物疗法亦显示出RE治疗前景。
**抗生素介导的肠道微生物群重塑**
抗生素短期内快速降低微生物多样性并重构群落组成，导致微生物代谢表型发生实质性变化，最终在辐射诱导应激下重新校准黏膜稳态和炎症网络。在慢性出血性辐射直肠炎（HRP)管理方面，随机对照试验表明结肠灌洗联合短期口服抗生素优于局部4%甲醛应用，在改善腹泻和里急后重方面更具优势。针对放疗后慢性腹泻的前瞻性病因学研究显示，胆汁酸吸收不良和小肠细菌过度生长（SIBO)在该患者群体中普遍存在，针对可识别病因因素的患者使用包括抗生素在内的靶向干预与腹泻频率显著降低相关。动物实验提供机制性见解，抗生素预处理不仅减轻辐射诱导的肠道损伤并改善存活结局，还显著下调炎症和纤维化相关信号通路。然而，抗生素的微生物组调节效应本质上是非特异性的，携带重大风险，包括微生物多样性严重耗竭、机会性病原体（如艰难梭菌)扩张和抗菌药物耐药性（AMR)加剧。因此，抗生素在RE中的使用应基于疾病严重程度、感染证据和包括肝肾功能在内的一般状况谨慎推荐，短期症状获益必须与抗生素引起的长期菌群失调风险严格权衡。
**粪菌移植**
粪菌移植（FMT)涉及将健康供体的复杂微生物群落引入受体肠道，旨在整体恢复受体的微生态结构和功能网络。鉴于辐射暴露深刻改变动物和人类的肠道微生物群，FMT已成为RE的有前景治疗策略，有望在生态系统层面恢复功能缺陷、重建代谢对话，并为黏膜屏障修复和免疫-炎症再平衡创造许可环境。与单菌株补充相比，FMT的主要优势在于利用多物种组合、种间协同作用和多样化代谢物谱，更接近自然生态恢复轨迹。然而，FMT的临床效用不应仅以分类学变化作为替代终点进行评估；需要以可量化临床结局为中心、纵向追踪菌株定植或功能恢复的稳健评估框架来提高可解释性和可重复性。病例报告表明FMT可减轻部分RE患者的肠道症状并改善黏膜损伤，具有可接受的安全性。现有研究结果表明FMT为某些慢性或难治性RE表型提供潜在临床获益；然而，鉴于当前证据主要来源于小规模非随机队列研究，其疗效、最优目标人群和长期安全性必须通过基于标准化方案的前瞻性对照研究进一步研究。此外，FMT可改变与细菌胆汁酸代谢相关的功能并重塑粪便胆汁酸库，表明其效应超越单纯的分类学替换，涵盖功能通路的全面重构和代谢产物的恢复。特别是，产气荚膜梭菌（现称Lachnoclostridium scindens)是介导初级胆汁酸通过7α-脱羟基转化为次级胆汁酸的关键功能物种，对维持肠道稳态和屏障完整性至关重要。RE患者中该菌耗竭加剧菌群失调和炎症，而FMT后其恢复对抑制病原体和促进黏膜修复至关重要。尽管证据令人鼓舞，FMT存在两个主要局限：缺乏普遍接受的标准化方案，操作变量如输送途径和移植方式可显著影响成功率和可重复性；即使实现临床缓解，FMT可能携带潜在长期风险，包括代谢扰动、免疫失调和潜在致病菌株的意外定植。
**饮食干预**
饮食因素与肠道稳态密切相关，适应性不良的饮食刺激可触发屏障损伤，从而诱导或加剧肠道炎症。特定饮食模式重塑肠道微生物群的组成和功能格局，激活促炎或抗炎特征。动物模型证实特定饮食干预可通过调节微生物代谢输出增加黏膜对电离辐射的耐受性，潜在缓解RE表型。富含纤维的饮食代表低风险的微生态干预，主要价值在于减轻胃肠道毒性并强化黏膜屏障韧性。高纤维饮食显著改变辐射后组织病理学进展的时间动态，通过预防晚期辐射诱导的细菌浸润和减少促炎全身细胞因子反应发挥保护作用。热量限制（CR)和断食作为代表性干预，可调节肠道微生物群并影响辐射结局。短期CR预处理减轻辐射诱导的肠道损伤，其保护作用部分依赖于性别特异性微生物重塑。饮食限制和短期断食促进辐射损伤恢复，伴随微生物群结构转变。近期临床前研究关注时间营养调控，白天限时进食（DTRF)重塑微生物群以增加肠道肌酸水平，从而抑制辐射诱导的铁死亡并赋予辐射保护效应。生酮饮食（KD)以高脂肪、中等蛋白质和极低碳水化合物摄入为特征，模拟断食代谢状态，通过肠道微生物组调节消化、激素和免疫稳态，在结肠炎模型中显著减轻炎症表型、保护屏障功能并改变微生物和代谢谱。然而，长期KD可能导致多种不良反应，如糖代谢受损、不利致动脉粥样硬化脂蛋白转变、全身炎症负担增加和肠道微生物组持续重塑。高脂饮食（HFD)以脂肪衍生能量比例升高和饱和脂肪酸为特征，已被确定为结直肠肿瘤发生的驱动因素。HFD损害肠道ILC3功能并减弱IL-22介导的黏膜防御，导致肠道稳态破坏。RE与HFD共存产生独特的代谢和炎症微环境，瘤胃球菌科某些成员可能从稳态角色转变为促进肠道菌群失调。高盐饮食（HSD)诱导向促炎分类群的显著菌群失调转变，损害稳态韧性，过量盐摄入可能加剧RE发展。
维生素作为必需微量营养素，通过调节肠道微生态和维持上皮屏障完整性维持肠道稳态。维生素-脂质结合纳米组装体显著减轻结肠炎模型中的体重减轻、腹泻和便血，同时提高微生物多样性并以病原共生体为代价增加有益共生菌丰度。肠内营养（EN)推荐为口服摄入不足患者的主要营养支持，可能减轻急性辐射诱导腹泻并调节肠道微生态，但缺乏高质量随机对照试验确认EN可否用于RE患者。部分肠内营养（PEN)已被证明可调节肠道微生物群组成，特别是促进产SCFA细菌增殖并增强黏膜屏障功能，但支持PEN对RE疗效的稳健临床证据仍然有限。
饮食干预的临床转化仍受若干瓶颈阻碍。主要限制是现有研究存在显著的方法学异质性和缺乏可重复性，饮食组成、热量目标、干预强度和终点定义的差异使证据综合和外推复杂化。多中心前瞻性队列研究表明这些干预的疗效在很大程度上取决于患者对行为干预的依从性。关键地，随机证据表明放疗期间限制性饮食方案可能无意中增加体重减轻、肌肉减少症和微量营养素不足的风险。
**益生菌和合生元**
益生菌定义为当给予足够数量时对宿主健康有益的活微生物。特定益生菌属如双歧杆菌、乳杆菌和嗜黏蛋白阿克曼菌通过屏障强化、免疫调节和促进上皮再生等确定机制对RE发挥保护作用。关于辐射诱导肠病的荟萃分析显示，益生菌补充通常有助于预防辐射相关症状，但由于研究间异质性大，其疗效和结果可重复性必须谨慎解读。高效力多菌株益生菌配方在减少辐射诱导腹泻发生率和严重程度方面显示出前景，但某些多中心随机对照试验中特定菌株未能显著降低腹泻发生率。大多数益生菌还可促进色氨酸代谢产生吲哚，激活AhR增加IL-22分泌，促进上皮修复和黏膜稳态，对长期辐射具有保护作用。合生元定义为"活微生物和宿主微生物选择性利用的底物"的协同混合物，提供增强宿主健康的综合方法。随机双盲安慰剂对照初步试验显示，合生元显著减轻急性放射性直肠炎患者症状负担并改善生活质量；合生元干预与组织损伤减轻和黏膜相关微生物群有利转变相关。然而，将稳健的机制见解转化为普遍有效的疗法面临主要挑战：研究间显著异质性，源于益生菌菌株组成、给药方案、辐射野、累积剂量和同步化疗使用的关键差异。
**工程益生菌和噬菌体**
工程益生菌是经改造的共生微生物版本，设计具有增强的靶识别、信号传感和治疗性生物活性化合物受控释放能力。近期研究开发了分泌TGF-β的pH屏蔽大肠杆菌Nissle 1917平台，成功减轻小鼠模型中纳米塑料诱导的肠道屏障功能障碍。递送工程作为优化治疗结局的关键因素出现，生物正交共轭和响应性纳米涂层修饰的工程菌显著改善实验性结肠炎模型的临床表现和组织病理学结局。为克服生理屏障，自组装DNA胶囊保护益生菌免受胃酸影响，同时实现炎症触发释放；黏膜黏附微载体延长肠道滞留时间，进一步增强口服益生菌的抗炎效应。噬菌体作为肠道病毒组的组成部分，在调节细菌群落动态中发挥关键作用，显示作为精确抗菌或基因递送载体的潜力。噬菌体的黏膜 adherence增加其体内保护功效，保护小鼠肠道免受大肠杆菌入侵并减轻相关不良后果。工程化M13噬菌体可用于大肠杆菌的靶向DNA和CRISPR-Cas9递送，实现菌株特异性耗竭和精确基因组编辑。临床试验表明，供体噬菌体可稳定定植FMT，驱动受体噬菌体组向供体样组成转变，同时显著增加病毒多样性。噬菌体治疗通过调节肠道微生物组和宿主免疫反应减轻结肠炎相关结局。尽管噬菌体鸡尾酒和更广泛的治疗框架已被广泛探索用于肠道病原体根除和多物种生物膜清除，当前证据仍主要集中于临床前和概念验证阶段。
**未来方向与挑战**
RE是电离辐射损伤肠道干细胞和血管内皮、降低上皮屏障完整性并诱导免疫和炎症反应的复杂生物学过程。越来越多的证据表明肠道微生物群失调与RE发病机制密切相关。核心有益菌和有害菌及其关键代谢物必须通过宏基因组学和代谢组学研究加以鉴定；先进单细胞测序技术有助于阐明肠道微生物群对RE发展中免疫细胞的影响。当前研究主要依赖细胞和动物模型，而人结肠类器官可能更合适，因其更具生理学相关性并能更好模拟上皮微环境。从不同RE患者分离有益和有害菌株可能有助于理解RE不同阶段肠道微生物组的复杂变化和功能。
关于微生物群靶向干预，首先必须进行样本量充足的回顾性和前瞻性多中心临床研究以明确RE的微生物谱。其次，推荐开展精心设计的临床试验研究饮食干预和益生菌给药在RE患者中的疗效和安全性，重点关注患者选择、药物剂量和营养素含量。第三，FMT前应用严格的纳入和排除标准筛选供体，细菌溶液的储存和使用应根据指南标准化。最后，人工智能算法的发展将有助于测序数据分析和新型工程菌及噬菌体的发现，以用于RE治疗。
