综述：精神分裂症再思考：来自基因组学的洞见及其对研究的启示

《Molecular Psychiatry》：Rethinking schizophrenia: insights from genomics and implications for research

　　

近期基因组学研究结合基因组学之外的广泛背景知识，为精神分裂症的病因学与发病机制提供了重要的概念性洞见。证据表明，遗传风险在从胎儿发育到成年的全生命周期中均有表达，涉及多种神经元类型与脑区。精神分裂症主要是一种神经元疾病，突触功能障碍在发育期及成熟成年脑功能相关的发病机制中均发挥核心作用，同时还存在更早的非突触神经发育机制参与。值得注意的是，非家族性遗传与环境因子显著影响神经发育损伤，这通常体现为认知表现低于家族预期。认知缺陷与结构性脑异常与家族遗传风险的关联较弱，更应被理解为神经发育易感性的标志物，而非因果中介。基因组学发现还将精神分裂症置于一个神经发育连续体中，涵盖从儿童期发病障碍到成人期精神障碍的谱系，并提示精神分裂症内部存在异质性，部分病例表现出更强的神经发育受累特征。这些发现挑战了将精神分裂症归因于特定神经元类型、脑区或环路的功能障碍，或单一神经发育阶段缺陷的观点。尽管精神分裂症主要表现为神经元疾病，其病理生理改变在时间与空间上均呈广泛分布，并累及成人与胎儿脑内的不同神经元类型。此外，尽管精神分裂症遗传度较高，但越来越多的证据表明，非家族性遗传与环境因子在影响精神分裂症风险的神经发育过程中发挥重要作用。最后，神经发育因子影响的差异似乎是理解精神分裂症内部异质性及其与其他疾病关系的关键。这些观察对未来研究具有深远影响，特别是在阐明致病机制与完善诊断框架方面。

精神分裂症风险在脑内的分布

基因组研究揭示了复杂的多基因架构，包含数百个常见风险变异以及少量罕见风险变异，如拷贝数变异（copy number variants, CNVs）与罕见编码变异（rare coding variants, RCVs）。研究显示，风险变异相关基因或其所编码蛋白的表达模式提示，风险主要作用于脑相关机制，而非其他器官或组织。进一步证据表明，风险主要与中枢神经系统的兴奋性神经元和抑制性神经元相关，而非胶质细胞；相关基因在人大脑多数区域神经元中相对高表达，这或许解释了结构性影像学研究中缺乏明确脑区特异性的现象。受精神分裂症风险基因强烈影响的脑区，与双相障碍、抑郁、神经质及智商（intelligence quotient, IQ）相关基因高表达的脑区存在显著重叠。此外，风险基因编码的蛋白质（如N?甲基?D?天冬氨酸受体及其相关蛋白）参与神经元功能尤其是突触结构与功能的基础生物学过程。综合来看，这些发现提示，精神分裂症反映了分布于多个脑区、环路及细胞类型的神经元尤其是突触功能的广泛紊乱。换言之，精神分裂症并非局限于少数脑区或环路的功能障碍，而应被理解为神经元功能、通讯及发育层面普遍存在的基础性、广泛性紊乱，其中部分机制可能与其他精神障碍、人格及认知特征的发病机制重叠。这一结论与精神分裂症的临床表现一致：其诊断基于多样化的阳性、阴性及瓦解症状，这些症状很可能反映了多脑区与多环路的广泛功能紊乱。除核心症状外，患者常伴有广泛的认知损害、情感症状、运动障碍及非典型感觉异常，且影像学研究显示皮层表面积与厚度减少、皮层下结构体积缩小等异常在精神分裂症中普遍存在，但这些改变分布广泛、程度轻微且异质性强，与上述广泛性脑功能破坏的结论相符。在成年脑中，尽管遗传信号指向广泛的神经元病理改变，海马、杏仁核及大脑皮层的兴奋性神经元亚群，以及皮层、杏仁核与纹状体的抑制性神经元亚群显示出最强的遗传证据，其中许多细胞群体与其他精神障碍及认知、人格特征的易感细胞群重叠。可以合理推测，特定神经元、脑区或环路的功能紊乱可能导致精神分裂症的特定症状、认知损害或其他特征，但这些改变往往伴随更广泛的神经元病理生理改变，进而产生精神分裂症综合征的其他症状与特征，这对因果推断具有重要意义。多巴胺能神经传递异常通常被认为是精神分裂症病理生理的核心，尤其与阳性精神病性症状（妄想、幻觉）相关，且既往所有有效抗精神病药均为多巴胺D₂受体拮抗剂。尽管含有DRD2基因的位点存在与精神分裂症相关的常见变异，但鲜有证据表明遗传信号更广泛地汇聚于多巴胺能传递相关基因，这可能提示多巴胺功能异常是精神病性症状的最终共同通路，继发于上述原发性病因事件。

精神分裂症风险在时间上的体现：对神经发育假说的支持

长期以来，基于与病前发育、认知及运动异常以及产前环境暴露的关联，精神分裂症至少部分被认为是一种神经发育障碍，即所谓“神经发育假说”。基因组学为该假说提供了大量支持。常见风险等位基因在胎儿脑基因表达调控中的富集效应表明，其对人胎儿脑基因表达的影响显著，提示产前神经发育效应。此外，常见与罕见遗传变异所揭示的精神分裂症风险基因，在胎儿神经元中相对高表达的基因中显著富集，且包含已知参与神经发育（尤其是神经发生、神经元分化及神经突向外生长）的基因。重要的是，发育中神经元的高表达基因富集与成年脑神经元中的类似富集在很大程度上相互独立，提示胎儿神经元中的遗传信号反映的是与成年脑神经元及突触功能扰动不同的神经发育病理机制。罕见风险变异所影响的基因与自闭症、注意缺陷多动障碍（attention?deficit/hyperactivity disorder, ADHD）及智力障碍等儿童期神经发育障碍的风险基因存在重叠，且这种重叠既体现在基因层面，也体现在特定罕见风险变异（包括CNVs与罕见破坏性突变）层面。同时，常见等位基因关联所揭示的基因也与儿童期神经发育障碍的罕见破坏性突变相关基因存在富集。结合精神分裂症与神经发育障碍之间的常见等位基因遗传相关性，这些发现提示，罕见与常见风险变异至少在部分程度上汇聚于相同的神经发育过程。这些与儿童期神经发育障碍的遗传重叠意味着两者在初级分子病理层面存在一定程度的共性。此外，许多精神分裂症的环境风险因子同样作用于发育中脑，并与儿童期神经发育障碍共享，进一步支持两者病因学的重叠。

精神分裂症与其他神经发育障碍：神经发育连续体与梯度

罕见风险突变在不同神经发育障碍中的富集程度并不均等，最强见于智力障碍（intellectual disability, ID），其次为自闭症与ADHD，再次为精神分裂症，双相障碍中更低。这些及其他证据促使研究人员提出，精神分裂症是更广泛的神经发育损伤连续体的一部分，沿严重程度递减的梯度排列，以认知损害与发病年龄为指标，从ID、儿童期神经发育疾病、精神分裂症、分裂情感性障碍至双相障碍依次降低。这一神经发育梯度模型最初用于描述产科并发症等因素对早期脑损伤的影响，现已被扩展纳入罕见遗传变异的作用，并跨越儿童期神经发育障碍与成人精神障碍（如精神分裂症与双相障碍）的诊断界限。除基因组学证据的积累外，认知与脑结构的比较研究也为该模型提供了支持。此外，有证据表明，精神分裂症风险更好地由病前认知与教育能力相对于家族成员表现的差距来反映，而非单纯由认知能力本身决定。该效应在精神分裂症中的强度远高于双相障碍，但低于自闭症。这不仅支持神经发育梯度模型，也提示非家族性因素（如新发突变与环境暴露）在导致这些疾病的神经发育损伤中发挥重要作用。

与其他精神障碍的关系

上述主要来自罕见风险变异的遗传发现，将精神分裂症定位于儿童期神经发育疾病与双相障碍之间的神经发育连续体上，并呈现严重程度的梯度变化。然而，精神分裂症在常见等位基因层面还与多种其他精神障碍存在遗传相关性，尤其是双相障碍，其次是抑郁症，这可能反映了显著的基因多效性。风险等位基因的多效性效应或可解释为何精神分裂症、双相障碍与抑郁症共享许多跨诊断的临床特征。跨疾病基因组研究正在兴起，初步结果表明，精神病性、躁狂或抑郁等症状群受到相同遗传变异的影响，且与主要诊断无关；每种症状群的遗传风险部分独立，由此推测其病理生理机制也部分独立，这些风险因素的聚合决定了个体病例的症状组合，而不完全依赖于主要诊断标签。尽管如此，比较诊断内与诊断间的遗传相关性提示，尽管当前诊断标准并未界定出生物学上截然不同的疾病，但其识别的患者群体平均而言彼此间的相似性高于与其他精神障碍群体的相似性。

遗传风险在出生后的表达

精神分裂症风险等位基因在影响成年脑基因表达的变异中显著富集，且如前所述，风险基因在成年多个脑区神经元中相对高表达，这种富集在很大程度上独立于胎儿脑中的类似发现。此外，罕见突变揭示的精神分裂症基因整体上并未表现出明显的产前或产后脑表达偏向。有证据表明，精神分裂症风险基因通过活动依赖的突触修剪影响儿童期与青春期的突触成熟，并通过影响突触可塑性作用于成年脑功能。精神分裂症中突触结构与功能的异常及其对连接性的影响早已被神经药理学、神经病理学及临床神经科学怀疑与支持，由此提出的“失连接假说”认为，精神分裂症源于突触效能（可塑性）调节异常导致的功能性（突触）连接缺陷。近期基因组发现、理论神经科学与计算精神病学以及功能性神经影像数据均支持该假说，并为成年突触生理缺陷如何导致精神分裂症的部分特征提供了潜在机制。虽然研究结果支持精神分裂症遗传风险在成年脑中表达并导致突触可塑性异常，但考虑到突触机制在产前及儿童青少年期脑发育中的重要作用，突触功能破坏可能同时参与了神经发育与成年期的风险表现。然而，胎儿神经元中的常见变异富集与成年神经元中的富集在很大程度上相互独立，强烈提示存在不同于成年机制的早发性病因性神经发育机制。此外，神经发育障碍相关离子通道与突触蛋白在发育脑中的异构体利用、时空表达及亚细胞定位与成年脑存在差异，这意味着相同风险基因在神经系统发育的不同阶段可能发挥不同作用。综上，证据表明精神分裂症发病机制包含三个不同组成部分，分别影响早期神经发育、突触成熟及成年功能，其中突触功能异常参与后两者的病理过程。

认知损害与结构性脑异常是神经发育损伤的标志物，并不位于因果通路上

精神分裂症常伴随包括智商在内的多领域认知功能损害，且低病前智商与精神分裂症风险升高相关。遗传与人群研究证据表明，病前认知损害是潜在神经发育风险因子的标志，而非前驱期疾病的表现。精神分裂症患者的病前认知变异并非主要由常见等位基因遗传风险所致，相反，风险更好地由认知能力低于家族预期的幅度来反映，而非认知能力绝对值。此外，病前认知损害与非家族性因子的关联强于与同时影响精神分裂症风险与认知能力的遗传性因子的关联，且这些非家族性因子会增强个体对家族性风险的易感性。这些发现提示，病前认知损害并不位于家族性风险到精神分裂症的因果通路上，而是反映了在很大程度上为非家族性的神经发育异常的标志，这种异常会增加精神分裂症风险并增强个体对家族性风险作用的敏感性。精神分裂症中广泛但相对轻微的脑结构异常与认知损害相关，且同认知损害一样，部分在病前即已存在并具有神经发育起源。如果认知损害与非家族性因子的关联更强，而与精神分裂症常见变异遗传风险的关联较弱，那么脑结构异常也可能呈现类似规律。多项系统评价发现，精神分裂症常见变异遗传风险与脑结构改变之间几乎无关联，即便存在关联，效应量也很小（解释方差<2%），且存在发表偏倚的可能。相比之下，罕见遗传风险因子（CNVs与RCVs，多为新发而非家族性）与脑结构改变及认知损害的关联效应量显著更大。综上，精神分裂症的结构性脑改变与病前认知损害充其量与多基因风险弱相关，更强的影响似乎来自非家族性因素，可能包括环境暴露与新发遗传突变。因此，这些异常应被视为反映神经发育过程的标志物，而非直接参与致病机制。

总结与启示

基因组学、认知及结构影像学结果，结合精神分裂症综合征的广泛性、复杂性与异质性特征，提示精神分裂症伴随广泛的脑功能紊乱。近期基因组发现还表明，精神分裂症既与神经发育破坏相关，也与成年期部分独立且广泛的神经元尤其是突触功能障碍相关。突触功能异常可能影响从微环路到脑区间通讯的成年脑多方面功能，进而导致成熟脑功能的多种可观测缺陷，包括构成精神分裂症核心诊断特征的功能障碍。然而，这些突触功能异常及其下游后果，叠加于一个独立的神经发育组分之上，该组分以认知损害与脑结构异常为标志，且并非强烈的家族性特征。神经发育组分与精神分裂症家族风险相互作用，使得高家族风险且存在神经发育损伤证据的个体比同样高家族风险但无此类证据的个体患病风险更高。神经发育损伤可能部分源于许多突触基因在脑发育中的作用，但也有证据表明存在其他独立机制，如神经发生与神经元分化相关机制。此外，神经发育因子在某些精神分裂症病例中比其他病例发挥更重要的作用，可通过认知损害严重程度、脑结构异常范围、发病年龄及病前特征等指标反映，即精神分裂症中存在神经发育损伤的连续谱。该连续谱又是更广泛的神经发育连续体的一部分，沿严重程度递减梯度从ID、儿童期神经发育疾病、精神分裂症、分裂情感性障碍延伸至双相障碍。这些结论对研究具有重要启示。首先，要理解精神分裂症的发病机制，必须认识到发育过程中可能存在不同的致病机制，包括早期神经发育、突触成熟及成年脑功能阶段。未来的功能基因组研究需要充分考虑这一可能性。其次，尽管个别症状及其他特征可能与特定脑区或环路的功能障碍相关，但这些改变存在于更广泛的神经元病理背景之中，因此不能简单假定某一脑区或环路的神经生物学异常就是特定结局（如精神病性或认知损害）的中介机制。第三，研究人员应谨慎假设风险基因的作用是通过认知损害或脑结构异常介导的，因为常见等位基因遗传风险（家族风险的主要决定因素）与这两种结局的关联并不强，相反，非家族性因素可能在其中发挥更大作用。第四，迫切需要明确导致神经发育损伤的非家族性因素，这可能包括影响发育中脑的环境暴露，以及新发单核苷酸变异或CNVs等遗传突变，但目前这类突变仅在不到5%的病例中被发现。此外，非家族性遗传因素还可能包括尚未被系统检测的其他突变类型，如罕见结构变异（除CNVs外）、非编码突变、体细胞突变及外显不全的罕见突变。对病前认知能力显著低于家族预期的个体进行研究，可能是识别这些非家族性遗传风险因素的最佳途径。第五，证据表明精神分裂症的发病机制涉及早期神经发育、突触成熟及成年功能等多个过程，需要阐明这些组分之间的机制联系及相互作用。尽管突触机制破坏是一个共同主题，但早期神经发育阶段（如神经元分化）可能存在独特机制，且风险基因在不同发育阶段可能发挥不同功能。环境风险因子也在不同发育阶段起作用，如母体感染、营养缺乏及围产期并发症主要影响早期脑发育，而药物滥用与慢性社会逆境则更多作用于生命后期。这些不同阶段风险因子之间的关系，以及与遗传风险（包括遗传混杂与基因?环境交互作用）的关系仍需进一步明确。此外，早期神经发育、突触成熟及成年风险机制在不同精神病性障碍中的平衡可能不同，这可以解释精神分裂症病例间（如认知损害程度）的临床异质性。研究表型、生物标志物及其他生物学相关指标时需注意病例纳入标准是否偏向于神经发育成分较强的病例。基于神经发育与成年期双重机制的证据，有学者提出干预应采取双轨策略：预防阶段通过优化孕期营养与母婴照护以维持脑发育过程中的突触完整性，治疗阶段则在症状出现后针对突触功能损害进行干预。最后，精神分裂症与其他神经发育及精神障碍的遗传效应重叠提醒我们，当前诊断方法在界定生物学上独特疾病方面存在局限，这呼吁开展更多跨诊断类别、关注共享跨诊断特征的研究。这类工作已开始揭示主要症状类别的部分独立遗传风险，未来需要进一步扩展到其他风险因素，并将更精细的临床特征与神经科学测量及其他潜在生物标志物相结合。尝试定义更具生物学效度的诊断分组时，需采取发育视角，并以认知损害、发病年龄及病前损伤等神经发育受累标志物作为分层依据。此外，遗传学研究需更加重视表型定义的精确性，因为基于问卷或医疗记录的粗略表型会导致遗传信号不如训练评定员临床访谈所得表型那样集中。纳入定义不严格的病例会混淆异质性与跨诊断关系的研究，因此有必要建立具有更深层次、更多样化表型的新队列以推动精神科遗传学发展。