流动介导的内皮重塑和炎症驱动了低密度脂蛋白受体（LDLR）功能丧失情况下血管的发育易感性

《Nature Communications》：Flow-mediated endothelial remodeling and inflammation drive developmental vascular susceptibility in ldlr loss of function

　　

摘要

动脉粥样硬化是心血管疾病的主要原因，与脂质代谢异常、内皮功能障碍和慢性炎症有关，但其早期表现和机制尚未完全明了。由于低密度脂蛋白受体（LDLR）功能丧失是动脉粥样硬化最常见的单基因病因，我们利用低密度脂蛋白受体敲除（ldlr-/-）斑马鱼来研究动脉粥样硬化性心血管疾病的起源。在胚胎期ldlr-/-斑马鱼中，通过差异流式条件下的单细胞RNA测序，我们发现了一群受到异常压力的内皮细胞，这些细胞表现出热休克蛋白70（hsp70）的过度表达。在斑马鱼和部分人类内皮细胞中，hsp70会在受到压力时以流依赖性方式被诱导，其激活与体内血管重塑过程紊乱有关。遗传学和药理学研究表明，hsp70的上调会抑制血管凋亡和纤毛生成，从而导致血管重塑异常。同时，在ldlr-/-斑马鱼的早期阶段，促炎过程（包括骨髓生成增强和血栓形成倾向增加）被放大，这些动物还表现出血管损伤后再生能力受损和中性粒细胞募集增加的现象。我们的发现揭示了在胚胎发生过程中，由流速介导的内皮重塑和炎症异常如何共同作用，导致ldlr功能丧失时血管对血流动力学及其他压力因素的敏感性增加。