蛋白激酶Cβ的别构调控及其药物靶向作用的分子基础

《Nature Communications》：Molecular basis of allosteric regulation and pharmaceutical targeting of protein kinase Cβ

　　

摘要

蛋白激酶C（PKC）异构体是一类普遍存在的激酶，它们调控多种细胞信号通路，在癌症和神经性疾病的治疗中是重要的药物靶点。PKC是一类具有自我调节能力的酶，其活性受磷脂和Ca²⁺信号的调控，但由于结构信息匮乏，这一调控机制至今仍不清楚。本文展示了全长人PKCβI和PKCβII异构体的一系列结构。这些结构揭示了PKC如何通过“脂质杠杆”机制维持自我抑制状态、转变为特定的活性构象，以及不同异构体之间的差异如何影响其别构调控机制。我们发现，最近发现的PKCβI抑制剂endoxifen能够改变PKCβI的别构调控机制，这为PKC的别构调节剂提供了概念验证。总体而言，我们的数据构建了一个关于第二信使介导的PKC别构调控的基础分子模型，该模型解释了PKC的功能、失调机制及其抑制方式。