胰岛素受体T1160的磷酸化会引发肾皮质胰岛素抵抗，但不会导致甘油过度转化为葡萄糖（即糖异生）

《Nature Communications》：Insulin receptorT1160 phosphorylation mediates renal cortical insulin resistance but not excess gluconeogenesis from glycerol

　　

摘要

内源性葡萄糖生成（EGP）的抑制受损是胰岛素抵抗和2型糖尿病导致器官损伤的根源。虽然传统上认为肝脏是调节EGP紊乱的主要器官，但肾脏皮质的作用尚未得到充分理解。在本研究中，我们通过观察高脂饮食（HFD）对雄性小鼠肾脏皮质胰岛素抵抗的影响，同时评估了肾脏葡萄糖生成（RGP）和线粒体代谢情况。高脂饮食增加了血浆中的sn?1,2-DAGs水平、PKCε的转位以及胰岛素受体激酶（IRK）^T1160的磷酸化，同时减弱了胰岛素刺激下的丙酮酸氧化和胰岛素信号传导。在高脂饮食的小鼠中，RGP增加了6.5倍，在高胰岛素血症状态下占EGP总量的60%。多余的RGP来源于甘油和线粒体，其中主要来自丙酮酸。在经过HFD处理的IRK^T1150A敲入小鼠中，信号传导和代谢过程缺陷得到了纠正，但甘油诱导的糖异生过程除外。我们的研究结果表明，sn?1,2-DAG → PKCε → IRK^T1160轴在肾脏皮质胰岛素抵抗中起着关键作用，并强调了肾脏糖异生对葡萄糖稳态紊乱的推动作用。