双平台空间转录组学研究揭示了阿尔茨海默病小鼠模型中小清蛋白中间神经元亚型的脆弱性

《Nature Communications》：Dual platform spatial transcriptomics reveals parvalbumin interneuron subtype vulnerability in mouse models of Alzheimer’s disease

　　

摘要

阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，其特征是认知能力下降和突触功能障碍。最早受影响的区域之一是后扣带回皮层（RSC），在该区域中表达小清蛋白（PV+）的中间神经元特别容易受到AD相关病理变化的影响。为了了解这些脆弱神经元内的分子变化，我们采用了一种双平台空间转录组学方法，结合了GeoMx数字空间分析仪（DSP）和Xenium In Situ技术。我们分析了5xFAD雌性小鼠RSC中PV+和NeuN+神经元的转录组特征。通过利用每个平台的优势，我们生成了一个完整且可靠的数据集。通过非负矩阵分解和k均值聚类，我们识别出与疾病相关的基因簇，并研究了它们的空间分布。分析结果显示，PV+中间神经元内部存在不同的转录亚群，其中某些基因簇在RSC中表现出差异性表达。Dner、Gad1和Pvalb在TG小鼠中显著下调，这表明PV+中间神经元的功能以及GABA能信号传导可能受到了损害。GeoMx DSP与Xenium In Situ之间的交叉验证，以及RNAscope和免疫组化技术的结果，证实了这些发现的可重复性和可靠性。本研究揭示了AD中PV+中间神经元的异质性和分子脆弱性，并展示了整合空间转录组学平台在发现与疾病相关的神经元亚型和分子标志物方面的强大作用。