可解释的深度学习框架，用于绘制E3蛋白与底物结合的界面

《Nature Communications》：Interpretable deep learning framework for mapping E3–substrate binding interfaces

　　

摘要

E3泛素连接酶通过特定的界面识别底物。准确界定这些界面至关重要，因为破坏这些界面的突变会阻碍蛋白质的泛素化并促进癌症进展。然而，现有的E3-底物界面数据非常有限，系统性的预测方法仍然缺乏。在这里，我们提出了MetaESI这一深度学习框架，它能够同时预测E3-底物相互作用，并利用其可解释的架构来从头推断结合界面。通过两阶段的元学习策略，MetaESI能够在不同的E3蛋白上泛化，并在相互作用和界面预测方面达到最先进的性能。我们在蛋白质组水平上应用了MetaESI，生成了MetaESI-Atlas，其中包含了8个物种中的68,056个注释过的相互作用。通过整合多组学数据，我们识别出在MetaESI预测的界面上发生的破坏E3-底物结合的突变，并通过实验证实了JunB Q244E和SPOP F102C等突变是致癌驱动因素。通过将可解释的AI技术与机制洞察相结合，MetaESI为可解释模型的设计建立了一种方法论范式，并为精准肿瘤学和靶向蛋白质降解提供了基础资源。