综述：癌症中的乳酸代谢与乳酸化修饰：从发病机制到治疗进展

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances

　　

乳酸及其介导的修饰——乳酸化修饰，在肿瘤生物学领域正受到越来越多的关注。本综述系统概述了乳酸与乳酸化修饰在关键致癌过程中的机制性参与，包括肿瘤发生、增殖、侵袭、转移、复发及耐药。乳酸并非糖酵解的被动副产物，而是主动塑造肿瘤微环境（TME）、调控免疫应答、驱动代谢适应，并影响表观遗传与转录组调控的关键分子。乳酸化修饰作为一种新型表观遗传机制，通过对组蛋白和非组蛋白的修饰将细胞代谢与基因表达相连接，从而调控染色质可及性、免疫逃逸及DNA损伤修复。值得注意的是，本文提出了一种新观点：某些肿瘤中的乳酸积累可能是一种适应性代谢策略，而非代谢改变的被动后果。这一范式挑战了传统上将乳酸视为代谢废物的观念，转而提出其作为信号分子和肿瘤进展战略性调控因子的双重功能。乳酸介导的信号通路（如PI3K/AKT、Hippo、Wnt、MAPK和JAK/STAT通路）的相互作用进一步凸显了乳酸在癌症进展中的作用。本综述还探讨靶向乳酸代谢与乳酸化修饰的治疗机遇，包括LDH、MCTs和乳酸化修饰酶的抑制剂，以及乳酸靶向策略与化疗、免疫治疗和靶向治疗联合应用的协同潜力。总体而言，本综述提供了乳酸介导机制的整合性概述，并强调了其作为肿瘤代谢导向治疗干预靶点的潜力。

乳酸代谢与乳酸化的历史脉络与研究里程碑

乳酸代谢的研究可追溯至18世纪。1780年，Carl Wilhelm Scheele首次从酸奶中分离出乳酸。19世纪，J?ns Jacob Berzelius将其确认为肌肉代谢的关键产物。1929年，Cori夫妇提出"Cori循环"，描述了肌肉乳酸经血液转运至肝脏并转化为葡萄糖的代谢闭环。20世纪40年代，Hans Krebs发现三羧酸（TCA）循环，阐明乳酸通过丙酮酸进入线粒体氧化代谢系统的途径。20世纪初，Otto Warburg报道肿瘤细胞即使在氧充足的条件下仍优先进行厌氧糖酵解并产生大量乳酸，即"Warburg效应"或"有氧糖酵解"。1990年代，"乳酸穿梭假说"提出乳酸可作为信号分子在细胞间转运。2014年，Colegio等报道乳酸促进肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）向M2型极化，抑制抗肿瘤免疫。2019年，Zhang等首次报道组蛋白乳酸化修饰，标志着乳酸与表观遗传学联系的突破性进展。

乳酸代谢的分子基础

糖酵解是乳酸生成的主要途径。在正常生理条件下，葡萄糖经糖酵解转化为两分子丙酮酸，净生成2分子ATP和2分子NADH。有氧时，丙酮酸进入线粒体转化为乙酰辅酶A进入TCA循环；无氧时，乳酸脱氢酶（LDH）将丙酮酸还原为乳酸。LDH是由H和M亚基组成的四聚体酶，存在LDH-1（H₄）至LDH-5（M₄）五种同工酶，另有LDH-X（LDH-C₄）存在于睾丸和某些恶性肿瘤中。血清LDH水平虽广泛用于肿瘤标志物，但研究表明其与肿瘤负荷的相关性复杂，特定同工酶的检测可能比总LDH水平更具临床意义。

肿瘤中的乳酸代谢特征

肿瘤细胞即使在有氧条件下也优先利用糖酵解产生乳酸，即Warburg效应。肿瘤微环境（TME）中乳酸浓度可达10-40 mM，远高于正常组织的0.5-2.2 mM。除糖酵解外，谷氨酰胺代谢也是肿瘤乳酸的重要来源。谷氨酰胺通过转运体SLC1A5进入细胞，经谷氨酰胺酶（GLS）转化为谷氨酸，再经谷氨酸脱氢酶（GDH）生成α-酮戊二酸（α-KG），进而进入TCA循环或分支途径产生乳酸。

乳酸穿梭机制

乳酸穿梭包括三个层面：器官间（如Cori循环）、细胞间（通过单羧酸转运体MCTs）和细胞内（线粒体乳酸氧化复合体mLOC假说）。MCT1主要介导乳酸摄取，MCT4主要负责乳酸外排。肿瘤细胞通过过表达MCT1和MCT4建立乳酸穿梭：MCT4将乳酸输出至TME维持酸碱平衡，MCT1则摄取乳酸支持氧化代谢。缺氧通过TGF-β₁信号促进正常成纤维细胞转化为癌症相关成纤维细胞（CAFs），CAFs通过"反向Warburg效应"为肿瘤细胞提供代谢燃料。

乳酸化修饰的分子机制

乳酸存在L-乳酸和D-乳酸两种对映异构体。L-乳酸主要由LDH催化产生，D-乳酸则可通过甲基乙二醛（MGO）途径生成。相应地，乳酸化修饰分为L-乳酸化、D-乳酸化和N-ε-(羧乙基)-赖氨酸（Kce）三种形式。

L-乳酸化主要通过酶依赖途径合成：ACSS2和GTPSCS等乳酸辅酶A合成酶将L-乳酸转化为L-乳酸辅酶A，再由p300/CBP、GCN5、HBO1、TIP60、KAT8等"写入酶"（writers）将乳酰基转移至底物蛋白。AARS1/2则以ATP和L-乳酸依赖但乳酸辅酶A非依赖的方式直接催化乳酸化。"擦除酶"（erasers）包括HDAC1-3和SIRT1-3等去乳酸化酶。2024年，Brg1和DPF2被鉴定为首批组蛋白乳酸化"阅读器"（readers）。

组蛋白乳酸化修饰位点包括H3K9la、H3K14la、H3K18la、H4K5la、H4K6la、H4K12la和H4K16la等，通常诱导染色质开放状态促进基因转录，但也可通过特定机制抑制基因表达。非组蛋白乳酸化则更为广泛，涉及TCA循环酶、代谢酶、信号调控因子和细胞骨架蛋白等，通过空间位阻、构象变化和电荷中和等方式调控蛋白功能。

乳酸与乳酸化在肿瘤进展中的作用

肿瘤发生阶段：乳酸通过诱导基因突变（如低pH下DNA脱氨基、嘌呤丢失等）、直接修饰抑癌基因（如p53的K120la和K139la削弱其DNA结合能力和液-液相分离能力）、调控表观遗传（与组蛋白乙酰化、DNA甲基化等形成复杂网络）及表观转录组（影响m⁶A、m⁵C等RNA修饰）等多层面促进肿瘤发生。

肿瘤增殖阶段：乳酸作为"选择器"和"调节器"，通过酸化TME筛选适应性强的恶性克隆，同时塑造免疫抑制和血管生成微环境。乳酸抑制树突状细胞（DCs）成熟，促进Treg细胞分化，诱导CD8⁺ T细胞耗竭，上调PD-1、PD-L1、B7-H3等免疫检查点表达。

肿瘤侵袭转移阶段：乳酸促进上皮-间质转化（EMT），增强CTC簇形成和稳定性，诱导血小板释放促转移因子，参与侵袭伪足形成，并通过肿瘤源性外泌体（TDEs）建立转移前微环境（PMN）。

肿瘤复发与耐药：乳酸维持肿瘤干细胞（CSCs）干性，促进休眠肿瘤细胞再激活；诱导基因组不稳定性，驱动耐药基因突变；促进药物外排（如MRP1、P-gp），增强DNA损伤修复能力，并通过TME重塑促进获得性耐药。

乳酸相关信号转导通路

乳酸通过GPR81、GPR132等受体及直接调控蛋白修饰，影响PI3K/AKT、Hippo、MAPK、Wnt/β-catenin、JAK/STAT、Notch、NF-κB、TGF-β和Hedgehog等多条经典致癌信号通路，形成复杂的调控网络。乳酸化与乙酰化在结构、酶学、代谢来源和功能上存在广泛交叉，既有竞争又有协同关系，共同构成动态调控系统。

靶向乳酸代谢与乳酸化的治疗策略

抑制乳酸产生：LDH抑制剂（如GSK2837808A、GNE-140）、PKM2抑制剂、己糖激酶抑制剂（2-DG、Lonidamine）等阻断糖酵解；RRx-001通过抑制葡萄糖-6-磷酸脱氢酶破坏氧化还原平衡。

抑制乳酸转运：MCT1抑制剂（AZD3965）、MCT4抑制剂（VB124）、syrosingopine等阻断乳酸穿梭。

调控乳酸化修饰：p300抑制剂（inobrodib）减少蛋白乳酸化；HDAC、SIRT抑制剂调控去乳酸化；特异性位点靶向（如K673-pe抑制MRE11 K673la，anti-APOC2^K70-lac Ab）实现精准干预。

联合治疗策略：乳酸靶向与免疫检查点抑制剂（ICB）、化疗（如吉西他滨、顺铂）、靶向治疗（如贝伐珠单抗、索拉非尼）及放疗联合，可显著增强疗效、克服耐药。