《Hypertension Research》：Aldosterone synthase inhibitors: a new option for antihypertensive, cardio-renal protection
编辑推荐：
由盐与醛固酮平衡失调引发的高血压及靶器官损害，深度参与慢性心力衰竭、慢性肾脏病及血管病变等病理进程。盐皮质激素受体（MR）拮抗剂不仅可作为降压药物，还可通过阻断醛固酮直接介导的、不依赖血压水平的靶器官损伤，发挥器官保护作用。近年来，选择性醛固酮合成酶（CYP1
由盐与醛固酮平衡失调引发的高血压及靶器官损害，深度参与慢性心力衰竭、慢性肾脏病及血管病变等病理进程。盐皮质激素受体（MR）拮抗剂不仅可作为降压药物，还可通过阻断醛固酮直接介导的、不依赖血压水平的靶器官损伤，发挥器官保护作用。近年来，选择性醛固酮合成酶（CYP11B2）抑制剂的研究取得进展，已开发出巴多司他（baxdrostat）、洛伦司他（lorundrostat）及维卡司他（vicadrostat）等药物。此类药物对醛固酮合成酶具有高选择性，对11β-羟化酶（CYP11B1）抑制作用极弱，是有潜力的降压与器官保护药物。本文系统总结了截至目前的醛固酮合成酶抑制剂基础与临床研究，梳理其药理特征。醛固酮合成酶抑制剂的核心优势在于可降低循环醛固酮水平，多项研究证实低血清醛固酮水平与心血管事件风险降低相关。临床试验数据显示，将血清醛固酮水平降低50%~70%即可实现血压下降与器官保护效应，即使是血清或局部醛固酮水平的轻微下降，也极有可能改善高血压及靶器官损害，因此临床层面降低循环醛固酮水平具有重要意义。相较于盐皮质激素受体拮抗剂的充足临床证据，醛固酮合成酶抑制剂的临床证据仍显不足，两类药物的差异化临床应用策略尚未明确，未来需进一步探讨其临床效应的差异。
引言
盐与醛固酮平衡失调导致的高血压及靶器官损害是慢性心力衰竭、慢性肾脏病（CKD）及血管病变的核心病理机制之一。盐皮质激素受体（MR）拮抗剂不仅具有降压作用，还可阻断醛固酮直接介导的、不依赖血压的器官损伤，已在大型临床试验中证实可改善糖尿病肾病、心力衰竭等患者的预后。MR介导的不良反应仅在醛固酮与盐同时存在时才会发生，基础研究证实即使给予极高浓度的醛固酮，若实验体系中完全去除盐，也不会诱发高血压、炎症及纤维化。因此严格限盐理论上可阻断醛固酮的有害效应，但现代社会中极低盐摄入难以实现，仅能在极端受控环境下维持。反之，极低盐摄入下的生存依赖增强的肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS），该通路在体内充当重要的保盐机制。
鉴于限盐的现实局限性，另一核心策略是直接降低醛固酮水平。醛固酮主要由肾上腺皮质球状带合成，脑内也存在少量醛固酮合成，但其产量远低于肾上腺，循环中醛固酮几乎全部来源于肾上腺。醛固酮合成酶由CYP11B2基因编码，可将皮质酮转化为18β-羟皮质酮进而生成醛固酮；而11β-羟化酶由CYP11B1基因编码，负责将脱氧皮质醇转化为皮质醇。两种酶氨基酸序列同源性达94%，因此早期开发的醛固酮合成酶抑制剂常同时抑制皮质醇合成，难以成药。例如奥西卓司他（osilodrostat）最初作为醛固酮合成酶抑制剂开发，后因显著抑制皮质醇合成，最终获批用于库欣综合征的治疗。
近年来选择性醛固酮合成酶抑制剂研发取得突破，巴多司他、洛伦司他、维卡司他等药物对CYP11B2具有高选择性，对CYP11B1抑制极弱，成为极具前景的降压与器官保护候选药物。本文旨在系统梳理此类药物的基础与临床进展，明确其区别于现有治疗的独特价值。
上皮与非上皮组织MR的特征差异
理解醛固酮合成酶抑制剂的作用特点，需首先明确其与MR拮抗剂的差异，这要求深入解析MR的生理与病理机制。MR属于类固醇/甲状腺/视黄酸/孤儿受体家族，是位于胞质的配体依赖性转录因子，其DNA结合域与其他类固醇受体同源性超过90%，配体结合域同源性超过50%。MR的独特之处在于可结合醛固酮与糖皮质激素两种生理配体，且表达丰度极低、分布局限，与广泛高表达的糖皮质激素受体（GR）形成鲜明对比。MR不仅存在于负责电解质调节的上皮组织，也广泛分布于脑、心脏、血管壁等非上皮组织，例如海马区的MR表达量甚至高于上皮组织。
皮质醇对MR的亲和力高于GR，理论上皮质醇会优先结合MR并使其饱和，再结合GR。尽管皮质醇循环浓度是醛固酮的1000倍以上，但约95%与血浆蛋白结合，游离浓度仅为总浓度的约1/20。更重要的是，上皮与非上皮组织中MR的配体结合模式及下游转录活性存在显著差异。上皮组织高表达11β-羟基类固醇脱氢酶2型（11β-HSD2），可在受体前水平将皮质醇灭活为对MR亲和力极低的皮质酮，使细胞内醛固酮与皮质醇比例达到10:1，确保醛固酮成为上皮MR的主要生理配体。11β-HSD2催化过程消耗烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（NAD）并积累还原型NADH，后者可能进一步调控上皮组织的糖皮质激素/MR复合物功能。
非上皮组织几乎不表达或仅低表达11β-HSD2，MR直接暴露于激素环境，即使在糖皮质激素谷浓度时，超过90%的MR也被糖皮质激素占据。当11β-HSD2活性被抑制（如摄入甘草）或基因突变导致酶缺陷（如显性盐皮质激素过多症）时，皮质醇可结合上皮MR并模拟醛固酮的激动效应，诱发高血压与低钾血症。非上皮组织中，糖皮质激素在某些情况下对MR表现为沉默效应，在其他情况下则表现为拮抗效应，可调控醛固酮的作用。脑等中枢组织的MR不受11β-HSD2保护，皮质醇是其生理配体，介导血流动力学、认知及应激反应等生理过程。遗传层面上皮与非上皮MR完全相同，但生理功能存在本质差异：非上皮MR主要作为高亲和力皮质类固醇受体，介导皮质醇的生理效应，而醛固酮合成酶抑制剂不会阻断这一通路，这是其核心特征之一。
降低循环醛固酮水平的重要性
螺内酯作为第一代MR拮抗剂于20世纪60年代上市，第二代高选择性MR拮抗剂依普利酮在日本获批用于高血压与慢性心力衰竭治疗，美国与欧洲也已批准其用于心肌梗死后心力衰竭与慢性心力衰竭，但欧美未批准其高血压适应证。新型非类固醇类MR拮抗剂也已进入临床应用。MR拮抗剂是在受体水平阻断MR，不区分配体类型；而醛固酮合成酶抑制剂的核心特征是降低循环醛固酮浓度，仅减弱醛固酮/MR通路效应。
循环醛固酮水平的轻微升高即可增加MR占有率，导致靶器官损害。转基因小鼠研究证实，心肌细胞特异性过表达11β-HSD2可使糖皮质激素失活，让醛固酮占据心肌MR，自发出现心肌肥厚、纤维化与心力衰竭，并在正常盐饮食下早逝；心脏特异性过表达醛固酮合成酶的小鼠则出现冠状动脉内皮依赖性舒张功能受损。临床中“醛固酮逃逸”现象进一步印证了这一风险：接受血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）、血管紧张素受体拮抗剂（ARB）或直接肾素抑制剂治疗的患者，治疗初期血浆醛固酮水平下降，但6~12个月后回升至基线甚至超过基线，即使醛固酮水平仍处于“正常范围”，也会抵消ACEI/ARB的器官保护作用。
在原发性高血压患者中，循环醛固酮水平与全身动脉顺应性下降、左心室质量增加及舒张功能障碍呈正相关。与血压、病程匹配的原发性高血压患者相比，原发性醛固酮增多症患者的心肌灌注减少、左心室肥厚与舒张功能障碍更严重，即使血压相当，心血管事件发生率也显著更高。即使无高血压的家族性高醛固酮增多症Ⅰ型患者，也已出现左心室壁增厚与舒张功能受损。此外，大量高血压患者存在筛查阳性但确诊试验阴性、或醛固酮水平轻度升高但未达诊断标准的情况，被称为“临界醛固酮增多症”或“醛固酮相关性高血压”，此类患者长期暴露于轻度升高的醛固酮水平，心血管并发症风险显著增加，降低循环醛固酮水平的治疗策略对其具有重要价值。
受体还是配体？醛固酮合成酶抑制剂的特征
相较于MR拮抗剂，醛固酮合成酶抑制剂的临床证据仍不足，两类药物的差异化应用策略尚未明确。其核心特征包括：第一，不阻断皮质醇/MR通路的生理效应。由于不直接作用于受体，理论上仅减弱醛固酮/MR效应。上皮组织中醛固酮对MR的选择性得以保留，MR拮抗剂可引起保钾利尿效应，而醛固酮合成酶抑制剂仅减弱醛固酮/MR通路，不会增强皮质醇/MR效应——临床试验显示其降压效应稳定，且伴随血钾轻度升高趋势，提示上皮组织中仅醛固酮/MR系统被抑制。非上皮组织中MR作为高亲和力皮质类固醇受体，介导皮质醇的生理效应，目前尚无证据表明醛固酮合成酶抑制剂会影响这一过程。
第二，治疗后循环醛固酮水平不会反跳性升高。MR拮抗剂治疗1个月后可反馈性升高血浆醛固酮水平，药物与升高的配体竞争受体，若漏服可能出现反弹效应；而醛固酮合成酶抑制剂直接降低配体水平，不存在这种竞争性反弹风险。
第三，对醛固酮快速非基因组效应的影响尚不明确。醛固酮除经典的基因组效应（需转录激活，起效较慢）外，还存在快速非基因组效应（数分钟内起效），可能介导瞬时血压调节等过程，其生理意义尚未完全明确。快速非基因组效应被认为由细胞膜上的醛固酮膜受体介导，但具体受体尚未鉴定，也有研究认为经典MR也可介导快速效应。目前尚无明确证据揭示MR拮抗剂与醛固酮合成酶抑制剂在快速非基因组效应层面的差异。
醛固酮合成酶抑制剂的临床结果
目前已发表大量临床研究的代表性药物包括巴多司他、洛伦司他与维卡司他，均显示出降压与器官保护的潜力，预计将为慢性肾脏病与慢性心力衰竭提供新的治疗选择。从Ⅲ期试验完成到获批上市的常规时间推算，巴多司他已进入FDA优先审评，最早可能于2026年在美国上市，日本预计2027~2028年上市；洛伦司他预计2027年在美国上市，其在日本的研发计划尚未公布；维卡司他针对慢性心力衰竭或慢性肾脏病的Ⅲ期结局试验正在进行，因随访周期长，预计2030年后上市。
巴多司他
巴多司他是长效高选择性口服醛固酮合成酶抑制剂，对CYP11B2与CYP11B1的选择性比为100:1，血浆半衰期超过30小时。健康受试者中0.5~5 mg剂量可降低醛固酮水平51%~73%，且不影响皮质醇水平，肾功能不同程度受损患者无需调整剂量。Ⅱ期BrigHTN研究显示，0.5 mg、1 mg、2 mg巴多司他均可剂量依赖性降低难治性高血压患者收缩压，仅2 mg组血压降幅具有统计学意义，高剂量可能透过血脑屏障抑制脑内局部醛固酮合成，拮抗血压调控中枢的MR效应。Ⅲ期BaxHTN研究纳入796例未控制或难治性高血压患者，与安慰剂相比，1 mg与2 mg巴多司他治疗12周可额外降低坐位收缩压8.7 mmHg与9.8 mmHg，高钾血症（>6.0 mEq/L）发生率分别为2.3%与3.0%，高于安慰剂的0.4%。Ⅱa期Spark-PA研究纳入15例原发性醛固酮增多症患者，巴多司他可缓解或减轻高血压、醛固酮过度分泌与低钾血症，但其对不同亚型（腺瘤或增生、单侧或双侧）的疗效差异仍需更大样本验证。
洛伦司他
洛伦司他对CYP11B2与CYP11B1的选择性比达374:1，血浆半衰期8~10小时。Target-HTN研究显示，50 mg或100 mg每日一次给药8周可显著降低低肾素高醛固酮的未控制高血压患者血压，所有剂量组血浆醛固酮水平均下降，高钾血症发生率为3.6%。Launch-HTN研究纳入接受2~5种降压药治疗的未控制或难治性高血压患者，与安慰剂相比，50 mg每日一次给药6周可额外降低自动化诊室收缩压9.1 mmHg，洛伦司他组低钠血症、高钾血症与肾功能下降发生率略高于安慰剂组。Advance-HTN研究显示，50 mg每日一次或起始50 mg、4周后收缩压≥130 mmHg加量至100 mg的方案，治疗12周可分别额外降低24小时平均收缩压7.9 mmHg与6.5 mmHg，高钾血症发生率分别为5%与7%，未见于安慰剂组。
维卡司他
维卡司他正被开发用于降低慢性肾脏病与心脏代谢风险。Ⅱ期研究显示，在接受ACEI或ARB治疗的慢性肾脏病患者中，维卡司他单药治疗最高可降低蛋白尿39%，与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）恩格列净联用最高可降低蛋白尿46%，具有叠加效应；收缩压可轻度下降4~6 mmHg，联用恩格列净后降幅扩大至7~8 mmHg；高剂量组血钾较基线升高0.25~0.33 mEq/L，86%的高钾血症患者无需干预即可继续治疗，恩格列净可减轻高钾血症风险，仅2%的维卡司他组患者出现肾上腺功能不全。目前全球多中心Ⅲ期EASi-KIDNEY试验正在纳入约11000例慢性肾脏病患者，评估在标准治疗（含SGLT2i）基础上加用维卡司他能否延缓肾病进展、降低心力衰竭住院率与心血管死亡率；另一项Ⅲ期EASi-HF试验将纳入约6000例射血分数≥40%的心力衰竭患者，评估维卡司他联合恩格列净对心血管死亡或心力衰竭住院的改善效应。
结论
阻断盐与醛固酮失衡介导的高血压及靶器官损害，对预防脑血管与心血管疾病至关重要。MR拮抗剂已积累了充足的临床证据，证实了该通路的干预价值。如今一类全新作用机制的药物正在兴起，醛固酮合成酶抑制剂的核心特征是降低循环醛固酮水平，目前已有多个药物完成或处于Ⅲ期临床试验阶段，临床疗效值得期待。未来的挑战包括进一步明确其精细作用机制，厘清哪些效应对应哪些临床获益，以及如何与MR拮抗剂差异化应用、是否可联合用药等关键问题。
