苯氧乙酰肼衍生物在伯基特淋巴瘤中的设计、合成及其抗癌活性

《Scientific Reports》：Design, synthesis, and anticancer activity of phenoxyacetohydrazide derivatives in burkitt lymphoma

　　

摘要

伯基特淋巴瘤（Burkitt lymphoma，BL）是一种侵袭性非霍奇金淋巴瘤，主要由c-MYC基因易位驱动，导致细胞无限制生长和高死亡率。尽管治疗方法有所改进，但毒性、耐药性以及复发后的不良预后等问题仍然是一个主要挑战。在本研究中，合成了一系列苯氧乙酰肼衍生物，并利用光谱技术对其进行了表征。这些化合物对伯基特淋巴瘤细胞系的抗癌活性进行了测试。在不同浓度下评估了它们的细胞毒性，并选出了最具活性的化合物进行进一步分析。通过结构修饰，获得了候选化合物，随后使用台盼蓝（trypan blue）和MTT实验对其体外细胞毒性进行了筛选，针对伯基特淋巴瘤细胞（Blc）、人类肺腺癌细胞（A549）和正常成纤维细胞（NIH-3T3）测定IC50值。部分化合物对癌细胞表现出显著活性，同时对正常细胞的毒性较低。随后在鼠模型中测试了这些化合物的抗伯基特淋巴瘤作用，观察了30天内的生存率和腹水体积变化。化合物12d和12f被确定为最有效的候选物，其IC50值分别为11.8±0.02 μM和12.3±0.1 μM，而对NIH-3T3细胞的毒性极低（IC50 > 40 μM）。体内实验显示，化合物12d和12f显著延长了小鼠的中位生存时间，并使恶性腹水量减少了67–72%，表明它们能够有效抑制肿瘤生长及相关症状。此外，还进行了分子对接分析，预测了这些合成配体与Pygo-BCL9 Wnt信号复合体（PDB ID: 2vp7:A，参与甲基化组蛋白H3尾部的解码）和Bruton酪氨酸激酶（BTK）激酶结构域（PDB ID: 3pj2）的结合模式。对接结果显示，化合物12d和12f对这些靶蛋白具有潜在的抑制作用，提示它们具有作为抗癌药物的潜力。总体而言，研究结果表明可以通过优化化学结构来提高药物的效力和耐受性，从而可能克服传统疗法所面临的挑战。