Cancer Discovery：癌前病变如何演化为胰腺癌，人们之前的猜测错了

　　

密歇根大学安娜堡分校等机构开展的一项新研究彻底颠覆了人们对胰腺癌前病变如何演变为胰腺癌的认知。

胰腺上皮内瘤变（PanIN）是胰腺导管腺癌（PDAC）的前驱病变。这些病变细胞表达一组与癌细胞相似的基因，但表达水平较低。

因此，当研究人员观察病变细胞周围的微环境时，他们预计同样会看到“轻度肿瘤”特征。令人惊讶的是，癌前病变的微环境却截然不同。

密歇根大学安娜堡分校的Marina Pasca di Magliano教授表示：“结果显示，这些癌前病变的微环境与正常胰腺的微环境相同。病变并没有促使周围的细胞发生改变。这与我们的预期不符。”

“我们原本预计细胞和微环境这两个组成部分会同步演变，但事实并非如此。”

这项研究成果于5月21日发表在《Cancer Discovery》杂志上。它可能解释了该团队此前的研究结果：癌前病变十分常见（包括在年轻人中），而胰腺癌却相对罕见。

在人体中，正常胰腺细胞向胰腺癌的转化一直难以研究。微小的癌前病变很难分离，通常是在切除肿瘤的手术过程中才被发现。此时，PanIN的微环境很可能已受到附近肿瘤的影响。

在此次研究中，研究人员从150多份胰腺样本中分离出PanIN病变，这些样本来自20至70岁的捐赠者。

他们利用单细胞RNA测序和空间转录组学等技术，分离出单个细胞，对PanIN的上皮和基质成分开展了研究，并将其与胰腺癌进行了比较。

研究表明，良性上皮（腺泡、导管）在转录水平上与肿瘤性上皮存在显著差异。PanIN、腺瘤和低分化肿瘤呈连续体，其中PanIN与腺瘤最为接近。

随后，研究人员对比了正常导管、PanIN和肿瘤的微环境转录特征。结果显示，PanIN的微环境与正常导管相似，但与腺瘤和低分化肿瘤的微环境截然不同。

具体来说，免疫细胞的空间分布存在显著差异：浆细胞靠近PanIN上皮，而在肿瘤样本中则散布于组织各处；相反，巨噬细胞集中于肿瘤上皮附近，但在PanIN附近则不聚集。

“这些发现表明，上皮和基质区室中的转录重编程并非同步发生，这可能部分解释了大多数PanIN的惰性，” 作者在文中写道。

胰腺癌具有复杂的肿瘤微环境，其中成纤维细胞和免疫细胞在肿瘤生物学中发挥着复杂的作用。

如果癌前病变周围不存在相同的微环境，则表明需要其他因素来触发癌症生长，如炎症、吸烟、年龄、肥胖或其他与胰腺癌相关的应激因素。未来的研究将致力于阐明具体的因素。

研究人员希望，若能弄清这些应激因素如何影响微环境并促使癌前病变演变为癌症，便可针对参与该过程的细胞进行干预，阻断其作用，从而有望阻止这种转化。

为了促进进一步的研究发现，作者创建了一个开放获取网站和交互式工具，以便其他研究人员查询数据。具体地址为：https://pascadimagliano-lab.github.io/PancAtlas/。