由SIAH1/2相关蛋白调控的多泛素化及PEG10的积累与肝细胞癌的进展密切相关

《Cell Communication and Signaling》：Polyubiquitination and accumulation of PEG10 regulated by SIAH1/2 affiliates the progression of hepatocellular carcinoma

　　

摘要

背景

SIAH1和SIAH2是肝细胞癌（HCC）发生和进展的关键调控因子，但它们的精确分子机制尚不清楚。尽管这两种蛋白都与致癌蛋白PEG10相互作用，但目前尚不清楚PEG10是否介导了它们对HCC的调控作用，也不清楚其背后的具体机制是什么。

方法

通过EdU染色、菌落形成实验、Transwell迁移实验和肿瘤异种移植模型，在体外和体内评估了SIAH1/2对HCC细胞增殖和转移的影响。同时应用共免疫沉淀、泛素化检测和定点突变技术来研究它们与PEG10的相互作用及其特定的泛素化机制。临床样本用于分析HCC患者中SIAH1/2与PEG10蛋白表达之间的相关性。

结果

我们发现SIAH1和SIAH2在HCC中起着相反的作用：SIAH1抑制细胞增殖和转移，而SIAH2则促进这些过程。从机制上看，这两种蛋白都结合到PEG10的PAIR结构域上，并通过K48/63连接的链促进其多泛素化。然而，它们在赖氨酸特异性上存在差异：SIAH1主要在PEG10的Lys 36位点介导K48连接的泛素化，在Lys 170位点介导K63连接的泛素化；而SIAH2主要在Lys 36位点介导K48连接的泛素化，在Lys 19和Lys 155位点介导K63连接的泛素化。体内分析证实，SIAH1的表达水平与PEG10蛋白水平呈负相关，而SIAH2的表达水平与PEG10蛋白水平呈正相关。

结论

我们的研究表明，SIAH1和SIAH2通过不同的泛素化位点靶向作用来调节PEG10的稳定性，从而差异性地调控HCC的进展。这些发现揭示了HCC中的一个关键分子机制，并强调了SIAH-PEG10轴作为一个潜在的治疗靶点。