关于铁蛋白缺乏小鼠异质性肌肉脂质组的见解：年龄、肌肉类型和性别的影响

《Skeletal Muscle》：Insights into the heterogeneous muscle lipidome of dysferlin-deficient mice: effects of age, muscle type, and sex

　　

摘要

迪斯费林病（Dysferlinopathy）是一种与年龄相关的肌肉萎缩症，由膜相关蛋白迪斯费林（dysferlin）的缺失引起。该疾病的严重程度随年龄增长而增加，并且会选择性影响特定的肌肉群，但其分子机制尚不清楚。由于脂质重塑是迪斯费林病和衰老的典型特征，我们研究了年龄、性别和肌肉纤维类型如何相互作用，从而影响迪斯费林缺乏小鼠的肌肉脂质组。我们对3个月、10个月和26个月大的雄性和雌性迪斯费林缺乏（BLA/J）小鼠以及野生型C57BL/6J（WT）小鼠的股四头肌（快缩肌，病变明显）、腓肠肌（慢缩肌）和指长伸肌（EDL；快缩肌，相对不受影响）中的738种脂质和30类脂质进行了组学规模的脂质分析。正常衰老过程伴随着广泛的脂质重塑，但在缺乏迪斯费林的情况下，这种重塑被显著放大，导致特定类型的甘油三酯、甘油二酯、胆固醇酯、神经节苷脂、神经酰胺和鞘磷脂的水平高于WT肌肉。有趣的是，我们在迪斯费林缺乏的肌肉中观察到了极小的性别差异。快缩肌，尤其是股四头肌和腓肠肌，表现出最显著的脂质变化，而慢缩肌腓肠肌即使在高龄时也保持了相对的脂质稳定性。因此，快速糖酵解肌肉比慢速氧化肌肉更容易受到年龄和迪斯费林依赖的脂质失调的影响。快缩肌在迪斯费林病中更容易发生肌肉萎缩，这表明纤维类型依赖的脂质代谢机制导致了选择性肌肉退化。这项工作定义了疾病进展的全面脂质组学特征，并为理解衰老、性别和肌肉表型在肌肉萎缩症中的相互作用提供了框架。

迪斯费林病是一种与年龄相关的肌肉萎缩症，由膜相关蛋白迪斯费林的缺失引起。该疾病的严重程度随年龄增长而增加，并且会选择性影响特定的肌肉群，但其分子机制尚不清楚。由于脂质重塑是迪斯费林病和衰老的典型特征，我们研究了年龄、性别和肌肉纤维类型如何相互作用，从而影响迪斯费林缺乏小鼠的肌肉脂质组。我们对3个月、10个月和26个月大的雄性和雌性迪斯费林缺乏（BLA/J）小鼠以及野生型C57BL/6J（WT）小鼠的股四头肌（快缩肌，病变明显）、腓肠肌（慢缩肌）和指长伸肌（EDL；快缩肌，相对不受影响）中的738种脂质和30类脂质进行了组学规模的脂质分析。正常衰老过程伴随着广泛的脂质重塑，但在缺乏迪斯费林的情况下，这种重塑被显著放大，导致特定类型的甘油三酯、甘油二酯、胆固醇酯、神经节苷脂、神经酰胺和鞘磷脂的水平高于WT肌肉。有趣的是，我们在迪斯费林缺乏的肌肉中观察到了极小的性别差异。快缩肌，尤其是股四头肌和腓肠肌，表现出最显著的脂质变化，而慢缩肌腓肠肌即使在高龄时也保持了相对的脂质稳定性。因此，快速糖酵解肌肉比慢速氧化肌肉更容易受到年龄和迪斯费林依赖的脂质失调的影响。快缩肌在迪斯费林病中更容易发生肌肉萎缩，这表明纤维类型依赖的脂质代谢机制导致了选择性肌肉退化。这项工作定义了疾病进展的全面脂质组学特征，并为理解衰老、性别和肌肉表型在肌肉萎缩症中的相互作用提供了框架。