针对头颈部鳞状细胞癌治疗的DYRK1A/mTOR协同递送系统

《Cancer Nanotechnology》：Targeted DYRK1A/mTOR co-delivery system for head and neck squamous cell carcinoma therapy

　　

摘要

背景

头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）是一类起源于头颈部黏膜鳞状上皮的恶性肿瘤，常见亚型包括口腔鳞状细胞癌、口咽鳞状细胞癌、下咽鳞状细胞癌和喉鳞状细胞癌。其靶向治疗受到单一药物疗效有限和药物耐药性高的制约。因此，深入研究药物耐药机制并探索有效的联合治疗方案已成为当前HNSCC研究领域的迫切需求。

方法

通过分子对接技术筛选并鉴定出DYRK1A的特异性抑制剂INDY。构建了一种pH响应型纳米载体INDY+INK128@ZIF-8（II@ZIF-8），以实现INDY与mTOR抑制剂INK128的联合递送。通过生物信息学分析验证了DYRK1A的差异表达及其功能相关性。体外实验使用Cal27和SCC25口腔鳞状细胞癌细胞系作为研究模型，并通过CCK-8检测、克隆形成实验、流式细胞术和Western blot分析评估了II@ZIF-8的疗效及其作用机制。在体内实验中，建立了裸鼠皮下移植肿瘤模型，并通过HE染色和IHC验证了II@ZIF-8的抗肿瘤效果。

结果

生物信息学分析显示，DYRK1A是HNSCC肿瘤组织与正常组织之间的差异表达基因。II@ZIF-8以浓度依赖的方式抑制了Cal27和SCC25细胞的增殖和迁移。在分子水平上，它显著降低了KRAS信号通路下游关键分子p-ERK、p-AKT和p-S6的磷酸化水平。在4 mg/kg的剂量下，II@ZIF-8显著抑制了裸鼠皮下移植瘤的生长，导致肿瘤体积和重量减小，同时肿瘤组织中的坏死面积增加。此外，它还以剂量依赖的方式显著降低了肿瘤组织中p-S6、p-ERK和p-AKT的表达水平。

结论

DYRK1A作为KRAS信号轴的关键调控节点，通过维持KRAS的激活状态来驱动下游信号通路的持续激活。通过“上游阻断DYRK1A-KRAS轴与下游mTOR抑制剂”的协同作用，结合靶向和精确的药物释放机制，II@ZIF-8能够破坏肿瘤细胞的信号补偿网络，有效克服对mTOR抑制剂的单一药物耐药性。这为KRAS信号通路异常激活的HNSCC患者提供了一种安全高效的精准治疗策略。