钙调蛋白相关基因揭示了宫颈癌中独特的免疫微环境及治疗上的脆弱性

《European Journal of Medical Research》：Calmodulin-related genes reveal distinct immune microenvironment and therapeutic vulnerabilities in cervical carcinoma

　　

摘要

背景

钙调蛋白在肿瘤生长中起着关键作用。系统分析宫颈鳞状细胞癌（CESC）和子宫内膜腺癌（CESC）中与钙调蛋白相关的基因（CRGs）的分子特征，可能为CESC的预后治疗策略的开发提供指导。

方法

本研究利用癌症基因组图谱（TCGA）–CESC和GSE52903数据集，通过共识聚类识别与CRGs相关的分子亚型，并筛选差异表达基因（DEGs）。采用LASSO–Cox回归和逐步回归分析构建预后模型，并通过Kaplan–Meier（KM）生存分析和接收者操作特征（ROC）曲线评估其预测效能。使用CIBERSORT、ESTIMATE和TIDE算法分析免疫微环境特征和免疫治疗反应。应用基因集富集分析（GSEA）和药物敏感性预测来研究预后模型与CESC通路活性及药物敏感性之间的关联。通过定量实时PCR（qRT-PCR）检测关键基因的mRNA表达。通过伤口愈合和Transwell实验评估细胞迁移和侵袭能力。

结果

识别出两种与CRGs相关的CESC亚型（C1和C2），其中C2亚型的预后较好。基于四个关键基因（DSG2、CST7、CXCL8和POSTN）构建了一个预后模型，高风险组的总体生存（OS）率显著较低。低风险组的ImmuneScore和StromalScore较高，而高风险组的TIDE评分较高。高风险组在ANGIOGENESIS等通路中显著富集，而低风险组在IL6_JAK_STAT3_SIGNALING通路中显著富集。药物敏感性分析显示，DSG2和CXCL8与多种靶向药物（如Thapsigargin、BI-5236、JW-7-52-1和WH-4-023）的IC₅₀显著负相关。体外实验表明，DSG2的沉默显著抑制了宫颈癌细胞的迁移和侵袭。

结论

本研究建立了一个与CRGs相关的CESC预后模型，揭示了CRGs通过调节免疫微环境和癌症相关通路影响疾病进展。该模型具有预后预测和免疫治疗反应评估的价值，可能为CESC的靶向治疗策略提供潜在靶点。