基因组结构方程建模揭示了五种肌肉骨骼表型中骨肌减少症的共同遗传机制

《Mammalian Genome》：Genomic structural equation modeling reveals the shared genetic architecture of osteosarcopenia across five musculoskeletal phenotypes

　　

摘要

骨肌减少症（即骨质疏松症和肌肉减少症同时存在）影响着全球约18.5%的老年人，但其共同的遗传基础仍不甚明了。我们应用基因组结构方程建模（Genomic SEM）整合了涵盖骨肌减少症病理生理谱系的五种表型（四肢瘦体重（ALM）、骨密度（BMD）、握力（HGS）、步行速度和骨折）的基因组关联研究（GWAS）汇总统计数据。通过精细定位、全转录组关联研究（TWAS）、通路富集、细胞类型富集和空间转录组映射等方法，对这些位点进行了功能注释。单因素模型（CFI = 0.976）能够解释这种共同的遗传风险，其中握力和四肢瘦体重的贡献最大。双因素敏感性分析证实了肌肉和骨骼维度在一定程度上是可分离的，但在后续的综合注释中仍保留了这一共同因素。我们共鉴定出58,696个具有全基因组显著性的单核苷酸多态性（SNPs），并将其简化为1078个独立的候选变异，其中包括29个新位点。精细定位进一步确定了317个高置信度的致病变异，涉及的关键基因包括BMP6、ACAN、IHH、LRP5和SOX5。TWAS和MAGMA研究均将IGF1R、FOXO3和IRS1确定为双重易感基因。通路分析显示，软骨内骨化和生长激素/胰岛素样生长因子-1信号通路存在显著富集。细胞类型富集表明遗传风险主要存在于间充质干细胞和骨骼肌卫星细胞中，而空间映射则指出软骨原基是遗传风险最集中的发育环境。本研究系统地阐明了骨肌减少症的共同遗传机制，强调了发育、内分泌和干细胞相关通路的核心作用。这些发现为精准老年科学及双重靶向治疗策略的开发提供了理论基础。