负载包埋头孢妥仑匹酯（Cefditoren pivoxil）纳米海绵（Nanosponges, NS）的漂浮片（Buoyant tablets）的处方设计与评价

《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》：Formulation and Evaluation of Buoyant tablets loaded with Nanosponges containing entrapped Cefditoren pivoxil

　　

背景：本研究的主要目的是为头孢妥仑匹酯（Cefditoren pivoxil，一种不溶且渗透性差的药物）开发一种新型胃滞留（Gastroretentive）制剂。研究人员比较了使用纯头孢妥仑匹酯制备的片剂的漂浮和药物释放特性，与加载了药物纳米海绵（NS）形式的相同制剂的特性。 结果：所有制备片剂的理化性质测试结果均符合标准。含纯药物形式（F1至F4）的制剂表现出较长的漂浮滞后时间（6至12分钟）和较短的漂浮持续时间（小于12小时）；反之，基于NS的剂型（F5至F8）则表现为较短的滞后时间（93至6分钟）和超过12小时的漂浮持续时间。对所有剂量单位进行了体外药物释放评价测试，发现加载NS的片剂呈现出更具控释特征且符合扩散机制的释放模式。其中，F7配方（NS形式药物与瓜尔胶（Guar gum）以1:1比例组合）在所有8种片剂组成中表现出最佳的漂浮性能（2.1±0.22分钟滞后时间，>12小时持续时间）和更可控的药物释放（99.77±1.13%）。 结论：所有观察结果证明了将不溶、低渗透性药物包埋（Entrapment）以获得良好漂浮和药物释放性能的胃滞留片剂剂型的重要性和必要性。

该研究论文发表于《Beni-Suef University Journal of Basic and Applied Sciences》。研究背景主要围绕口服给药途径面临的动态复杂胃肠道（Gastrointestinal tract, GIT）环境挑战，特别是胃排空和肠道药物代谢对许多口服剂型治疗成功的影响。对于具有“胃区良好吸收窗”和“下消化道高代谢”特征的药物，必须具备胃滞留能力。头孢妥仑匹酯（Cefditoren pivoxil）属于生物药剂学分类系统（Biopharmaceutical Classification System, BCS）IV类药物，即溶解度低且胃区渗透性差，这限制了其口服疗效。目前存在的问题是该类药物的溶解度和渗透性问题导致生物利用度低，常规胃滞留系统对其改善有限。因此，研究人员开展了此项研究，旨在通过将BCS IV类药物头孢妥仑匹酯包封于纳米海绵（Nanosponges, NS）结构中以增强其溶解度，进而将该改良的活性药物成分（API）用于漂浮片剂（Floating tablets）的处方开发，以克服现有缺陷。研究得出的结论是，将难溶性药物加载到NS中可以极大地增强其溶解度，且成基质聚合物链与NS形式兼容；含NS单元的漂浮片因海绵状多孔基质和更多的包埋二氧化碳（CO₂）而表现出增强的漂浮性；特别是F7配方（NS形式药物与瓜尔胶（Guar gum）1:1组合）在所有配方中表现出最佳的漂浮性和更可控的药物释放。该研究的重要意义在于填补了为口服低效药物开发新型胃滞留制剂的研究空白，证明了将难溶药物转化为NS形式并整合到漂浮制剂中，可以成功制得具有优异漂浮和药物释放性能的胃滞留剂量单位。

为开展研究，研究人员采用了几个主要关键技术方法：首先是纳米海绵（NS）的制备，采用乳液溶剂扩散法（Emulsion solvent diffusion method），以乙基纤维素（Ethyl cellulose, EC）和聚乙烯醇（Polyvinyl alcohol, PVA）为聚合物材料，将头孢妥仑匹酯包封于NS网状结构中；其次是NS及物理混合物的相容性分析，采用傅里叶变换红外光谱（Fourier Transform Infrared, FTIR）法确认药物与辅料间无相互作用；接着是漂浮片剂的制备，采用直接压片法（Direct compression method），分别使用纯药物和NS形式作为API，并加入微晶纤维素（MCC）、速率控制聚合物（HPMC K100M或瓜尔胶）、起泡剂（碳酸氢钠、柠檬酸）等；最后是剂型的评价，包括理化性质表征（重量差异、硬度、厚度、脆碎度、含量均匀度）、漂浮性能测定（漂浮滞后时间与漂浮持续时间，于0.1 N HCl介质中）、体外溶出研究（USP II型桨法，0.1 N HCl介质，37°C，通过UV-Vis检测）以及药物释放动力学和机制拟合（零级、一级、Higuchi、Korsmeyer-Peppas、Hixson-Crowel模型）。

研究结果如下：

3.1 纳米海绵（NS）预处方研究中的药物相容性：研究人员通过FTIR分析发现，纯头孢妥仑匹酯中识别的所有特征峰区域（如3304.17、3074.63、3061.13、3724.67 cm^-1的>N-H伸缩，1629.90、1606.76、1591.33 cm^-1的>C=N伸缩，1348.29、1334.78、1303.72、1284.63、1253.77 cm^-1的>C-N伸缩）在NS处方混合物的光谱中均能见到，且这些API峰未发生偏移，从而证明药物与添加剂之间不存在相互作用，相容性良好。

3.2 载药纳米海绵（NS）的表征：结果显示NS的实际产率为93.24% w/w，药物包封效率（Drug entrapment efficiency）为93.66% w/w，表明聚合物海绵状基质中API装载良好。获得的NS平均尺寸小于1 μm，尺寸和表面分析显示所得NS为个体、球形且具有光滑表面。NS的FTIR光谱中药物特征峰的波数区域与纯头孢妥仑匹酯的光谱图相同，进一步证实了NS形式中药物与其他成分的良好相容性。

3.3 漂浮制剂混合物中的药物相容性：研究发现，药物光谱中的所有特征峰在两个物理混合物的光谱中均存在，且峰波数区域几乎未变。这一分析结果表明，用于开发漂浮片的所有辅料与药物之间不存在相互作用。

3.4 漂浮片的评价：

A) 理化表征：所有开发剂型的硬度等结果均符合药典标准。

B) 漂浮滞后时间和持续时间：与含有纯头孢妥仑匹酯的剂量单位（F1–F4）相比，基于NS的制剂（F5–F8）表现出更强的漂浮性能。常规纯药物片剂漂浮滞后时间较长、持续时间较短，而载NS的片剂则相反。F5–F8配方中可能由于形成了丰富的多孔基质，导致更多CO₂被包埋，从而改善了浮力。结果表明，药物与聚合物比例为1:1.25的片剂比1:1的剂型漂浮性能更好（滞后时间更短），这可能是由于这些配方中聚合物溶胀快速形成流体动力平衡层。无论聚合物性质及其比例如何，F6、F7和F8配方均注意到较长的漂浮时间（>12小时），NS基质组分与聚合物链的富集交联可能使这些制剂具备更好的漂浮性能。

C) 体外药物释放：所有配方在12小时末的溶解药物百分比被记录并比较。聚合物含量较少（药物与聚合物1:1）的片剂显示出更多且相对更快的药物释放。在纯药物设计的配方中，瓜尔胶（F3、F4）比HPMC K100M（F1、F2）更能控制药物从剂量单位的释放；而在加载NS形式药物的配方中，观察到瓜尔胶（F7、F8）比HPMC K100M（F5、F6）有更强的解离能力和加快药物释放的作用，这可能是由于瓜尔胶聚合物链与海绵状结构的兼容性更高，使得溶出介质更多地渗透到片剂内部。此外，当两种聚合物（HPMC K100M和瓜尔胶）与纳米海绵基质结合时（F5–F8），都注意到药物溶解和释放增强，但在F1至F4配方中，相同聚合物却导致纯API形式的溶解较少且释放降低。NS形式的头孢妥仑匹酯、药物与瓜尔胶1:1.25比例的F7表现出最大的溶出百分比和最佳的控释模式。

D) 浮动剂量形式的API释放动力学和机制：含纯头孢妥仑匹酯的片剂（F1–F3）呈现零级动力学，F4制剂则通过一级动力学模式释放药物。在载NS的制剂中，F5、F6为一級顺序，F7、F8为零级顺序。F1–F4制剂的药物释放机制为“超Case II输运”（Super case-II transport）模式（Korsmeyer-Peppas模型），即药物扩散受聚合物基质溶胀控制。F5和F8制剂通过表面侵蚀机制（Hixson-Crowell模型）释放药物。F6和F7（基于NS）观察到浓度梯度依赖的菲克扩散机制（Higuchi模型）。F7片剂溶出中发现了更可预测和受控的扩散（零级和Higuchi模型），且在12小时末累积药物释放大于99%，因此F7被选为最佳配方。

E) F7配方中的药物相容性：将纯头孢妥仑匹酯FTIR光谱中出现的特征峰区域与F7光谱中的峰进行比较，注意到纯药物的所有峰区域与最佳配方中所有特征伸缩的波数之间具有良好的一致性，从而证明了所选最佳剂量形式中药物与其他所用辅料的相容性。

讨论与结论部分总结：讨论部分指出，难溶性药物加载到纳米海绵（NS）中可极大增强其溶解度，并且成基质聚合物链与NS形式兼容。载NS的漂浮片（F5–F8）因海绵状多孔基质及更多包埋的CO₂而表现出增加的浮力。两种聚合物（HPMC K100M和瓜尔胶）与NS形式组合均产生了良好的漂浮和药物释放效果。特别是F7（NS形式药物与瓜尔胶1:1组合）在所有8种片剂组成中展现了最佳的漂浮性和更可控的药物释放。结论明确：将难溶性药物转化为NS形式并将改良API纳入漂浮制剂，可以成功制得具有优异漂浮和药物释放性能的胃滞留剂量单位。