TGF-β的抑制作用可增强抗肿瘤免疫力，并提高PD-1阻断疗法对骨髓来源的肌成纤维细胞诱导的“免疫治疗抵抗”肿瘤模型的疗效

《Cancer Immunology, Immunotherapy》：TGF-β inhibition enhances anti-tumor immunity and sensitizes PD-1 blockade therapy of bone marrow-derived myofibroblasts-induced “immunotherapy resistance” tumor model

　　

摘要

某些实体瘤对免疫检查点阻断（ICB）治疗的耐药性仍然是研究的热点；然而，其背后的机制尚未完全明了。我们之前的研究表明，由骨髓来源的肌成纤维细胞（BMFs）和肿瘤细胞混合形成的皮下肿瘤不仅生长速度比仅由肿瘤细胞形成的肿瘤更快，而且对ICB治疗也具有耐药性。然而，BMFs介导这种免疫耐药性的具体机制尚不清楚。在这项研究中，我们建立了一个“BMF + MC38”混合细胞皮下肿瘤模型，以进一步验证其ICB治疗耐药的表型，探究BMFs介导的免疫耐药性的机制，并探索针对这种“免疫排斥”类型肿瘤的潜在治疗策略。研究结果表明，“BMF + MC38”混合细胞皮下肿瘤对抗PD-1抗体治疗的敏感性降低。此外，这些混合细胞皮下肿瘤表现出CD8+ T细胞浸润和功能的显著受损，以及调节性T细胞（Tregs）比例的增加。与MC38细胞肿瘤相比，混合细胞肿瘤中TGFβ1的表达水平更高。重要的是，降低BMFs来源的TGFβ1表达或同时靶向PD-1和TGFβ可以有效恢复对PD-1阻断的敏感性，恢复CD8+ T细胞的浸润和功能。此外，这项研究还发现，同时靶向PD-1、TGFβ和VEGFR可以进一步抑制这些混合细胞皮下肿瘤的生长。这些发现为临床治疗对免疫治疗不敏感的实体瘤提供了一种可行的联合靶向治疗策略。