《Cardiovascular Drugs and Therapy》：Finerenone in Cardiorenal Disease: A Narrative Review of Molecular Mechanisms, Clinical Evidence, and Emerging Therapeutic Roles
心肾疾病是由神经激素激活、炎症、氧化应激及进行性纤维化驱动的紧密关联的病生理连续过程。其中，盐皮质激素受体（MR）过度激活已成为心脏与肾脏损伤的核心介导因素，且不依赖于血压效应。非奈利酮是一种非甾体选择性MR拮抗剂，与甾体类MR拮抗剂相比具有独特的药理特性，包括增强的受体选择性、均衡的心肌与肾脏组织分布，以及差异性的共因子调节，可转化为强效抗炎与抗纤维化活性，并具备更优的安全性特征。
大型结局试验已确立非奈利酮作为一种有效的心肾保护治疗药物。FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD试验证实，其在2型糖尿病合并慢性肾脏病患者中可显著降低肾病进展风险与心血管事件发生率，汇总FIDELITY分析结果进一步验证了获益的一致性。近期，FINEARTS-HF试验将上述获益扩展至射血分数轻度降低或保留的心力衰竭患者，且不受糖尿病状态影响。各试验中，若采用结构化监测策略，高钾血症发生率较低。
除已获批适应证外，新兴数据显示其对视网膜与肝脏结局可能存在系统性效应，同时正在进行的研究正在评估非奈利酮在非糖尿病慢性肾脏病中的应用。亚组分析一致表明，非奈利酮与钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂联用时，疗效与安全性均得以保持，支持互补性的疾病修饰策略。本综述整合了非奈利酮的分子机制、临床试验证据、系统性效应及其在当代心肾治疗中的定位，强调其在针对心血管-肾脏-代谢轴的多药治疗策略中不断扩大的作用。
引言
心肾连续谱的流行病学与病生理交互
心血管疾病与肾脏疾病之间的复杂交互是过去二十年临床研究中最受关注的领域之一，从根本上重塑了对器官串扰与治疗策略的认知。2008年Ronco等首次提出的“心肾综合征”分类明确了心肾双向交互的特性，即任一器官的急性或慢性功能障碍可直接促进另一器官的功能损伤。这一概念转变突破了传统将心肾疾病视为孤立实体的认知，将其确立为共享共同危险因素、血流动力学相互依赖及持续神经激素激活的病生理连续过程。全球心肾疾病负担持续上升，慢性肾脏病（CKD）影响全球约10%-15%的成年人群，既是心血管疾病的结果，也是心血管发病与死亡的有力预测因素。CKD患者的心血管死亡风险是普通人群的10-30倍，多数患者在进展至终末期肾病前死于心血管原因。这种显著的流行病学重叠推动了能够同时保护心肾功能的治疗策略的研发，尤其在2型糖尿病（T2DM）等高危人群中，代谢、血流动力学与炎症通路共同作用加速器官损伤。
心肾疾病的病生理机制是超越传统血流动力学紊乱的复杂网络。其核心在于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的慢性过度激活，促进钠潴留、钾失衡、内皮功能障碍、氧化应激、炎症及心肾组织的进行性纤维化。在该级联反应中，主要由醛固酮与皮质醇驱动的MR激活已成为组织损伤的关键介导因素。MR过度激活驱动心血管与肾脏损伤且不依赖于血压效应的发现，开辟了治疗新途径，使MR拮抗成为当代心肾保护的重要组成部分，目前在T2DM合并CKD患者中证据最为充分。
心肾治疗的演变与非奈利酮作为新一代盐皮质激素受体拮抗剂的兴起
过去十年，心肾保护的治療格局发生了深刻变革，从主要依赖血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）与血管紧张素受体阻滞剂（ARB）的RAAS阻断，扩展到包含具有广泛多效作用的新型药物类别。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（SGLT2）抑制剂的出现代表了心肾医学的范式转变，CREDENCE、DAPA-CKD与EMPA-KIDNEY等关键试验证实，其在糖尿病与非糖尿病人群中均可显著降低肾病进展与心血管事件风险。这些发现共同完善了标准治疗方案，并强调了靶向多个汇聚病生理通路的价值。
在此背景下，非奈利酮成为一种极具前景的药物，代表新一代非甾体选择性MR拮抗剂，其药理特性明显区别于螺内酯与依普利酮等传统甾体类MR拮抗剂。与前代药物相比，非奈利酮对MR具有更高特异性，在心肾组织中分布更均衡，并通过差异性的共因子募集与基因转录调节发挥独特分子机制。这些特征转化为增强的抗纤维化与抗炎活性，并具备更优的安全性特征，尤其是临床显著高钾血症的发生倾向更低——这是甾体类MR拮抗剂在CKD患者中的主要局限性。非奈利酮的临床研发项目提供了稳健且一致的循证证据支持其心肾获益。关键的FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD试验证实，其在T2DM合并CKD患者中可显著降低肾脏与心血管结局风险。近期，FINEARTS-HF试验将上述发现扩展至射血分数轻度降低或保留的心力衰竭（HFmrEF/HFpEF）患者，无论是否合并糖尿病，从而拓宽了非奈利酮在心肾连续谱中的治疗范围。这些临床获益的机制超越了传统的MR阻断，涵盖协调的抗炎与抗纤维化效应。临床前研究显示，非奈利酮可减少心肌与肾脏组织中促炎细胞因子表达、减轻氧化应激并抑制纤维化信号通路。这些多效作用通过基因组与非基因组通路介导，非奈利酮诱导的转录共因子募集模式与甾体类MR拮抗剂存在差异。
基于上述证据，非奈利酮已被纳入国际主要指南。2023年欧洲心脏病学会糖尿病心血管病指南对T2DM合并CKD患者推荐非奈利酮以降低心血管事件与肾病进展风险，推荐等级为Ⅰ类、证据水平A。2024年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）临床实践指南建议，对于T2DM合并CKD且已接受最大耐受剂量RAAS抑制仍持续存在蛋白尿的患者，尤其在高心血管风险人群中，可考虑使用非奈利酮。
非奈利酮与其他基础心肾治疗联合使用的潜力是当代临床实践的重要前沿方向。关键试验的亚组与汇总分析显示，在接受SGLT2抑制剂的患者中，非奈利酮的心肾获益保持一致，支持互补且可能叠加的作用机制。CONFIDENCE试验旨在前瞻性评估非奈利酮与恩格列净在CKD合并T2DM患者中的联合应用，以明确双通路调节的增量获益。与此同时，FIND-CKD试验正在探索非奈利酮在非糖尿病CKD患者中的疗效，有望将其治疗范围扩展至糖尿病人群以外。
非奈利酮的分子机制：从盐皮质激素受体拮抗到细胞信号通路
非奈利酮代表了MR拮抗领域的重大进展，其独特的非甾体二氢萘啶结构赋予其较甾体类MR拮抗剂更高的受体选择性与独特的药代动力学、药效学特征。除减少与雄激素、孕激素及糖皮质激素受体的脱靶结合外，非奈利酮在心肾组织中分布更为均衡，而甾体类药物主要表现为肾脏蓄积。这一药代动力学特征使其能够在心脏与肾脏层面实现更均一的靶点占据，从而在心血管-肾脏-代谢综合征的复杂病生理框架中发挥更强的活性。
非奈利酮心肾保护的细胞与分子机制主要包括：作为竞争性MR拮抗剂，其可诱导MR配体结合域的独特构象变化，阻碍转录共激活因子（尤其是类固醇受体共激活因子-1，SRC-1）的募集，同时促进共抑制复合物结合。这种对MR共因子相互作用的选择性调节，使其能够比在某些细胞环境中表现为部分激动剂的甾体类拮抗剂更有效地抑制致病性MR驱动的基因转录。
在细胞层面，非奈利酮调节基因组与非基因组MR信号通路。其基因组效应包括抑制MR核转位及减少其与靶基因启动子区激素反应元件的结合，从而抑制参与炎症、纤维化与氧化应激的转录程序。临床前模型显示，非奈利酮在心肌与肾脏组织中均表现出强效抗纤维化活性：在肾脏中，其通过减轻氧化应激与下调促纤维化信号级联，限制急性肾损伤向CKD进展；在心肌中，其抗纤维化活性部分通过选择性MR共因子募集介导。
非奈利酮的抗炎作用通过多条汇聚机制实现。糖尿病肾病模型显示，其可抑制核因子-κB（NF-κB）激活，减少白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）与单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）等促炎细胞因子表达，同时减少巨噬细胞浸润并促进促炎M1型巨噬细胞向抗炎M2型极化。其抗纤维化特性还延伸至对促纤维化信号网络的直接调节：在心肌组织中观察到转化生长因子-β（TGF-β）表达降低与胶原沉积减少，并伴随关键炎症与纤维化通路的转录组改变；在肾脏中，非奈利酮通过上调Krüppel样因子5（KLF5）——一种纤维生成的关键调节因子，干扰足细胞的上皮-间质转化。
减轻氧化应激是非奈利酮器官保护的另一核心机制。其可增强超氧化物歧化酶与过氧化氢酶等内源性抗氧化防御，同时抑制NADPH氧化酶依赖性活性氧产生。在内皮细胞中，非奈利酮通过防止氧化失活并维持内皮型一氧化氮合酶表达，保护一氧化氮生物利用度，从而改善血管功能并减少蛋白尿。
除上述作用外，MR信号通路还被证实参与代谢功能障碍。临床前研究表明，MR阻断可通过增强脂肪组织胰岛素信号传导与抑制肝脏糖异生改善胰岛素敏感性，这与临床研究中MR拮抗剂改善肥胖个体胰岛素抵抗的发现一致。
最新证据表明，非奈利酮通过调节自噬与线粒体稳态维持细胞能量代谢。在肾小管上皮细胞中，其通过激活PI3K/Akt/eNOS通路限制过度线粒体分裂并促进受损线粒体的线粒体自噬，从而减少凋亡并保护肾功能。在心肌细胞中，非奈利酮通过正常化磷酸受钙蛋白与钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II的磷酸化改善钙处理，减轻CKD患者的收缩与舒张功能障碍。这些相互关联的分子作用使非奈利酮不仅是一种MR阻断剂，更是炎症、纤维化、氧化、代谢与线粒体等心肾疾病进展核心通路的重要调节者。
非奈利酮在糖尿病肾病中的应用：来自关键试验与指南整合的证据
非奈利酮在糖尿病肾病（DKD）中的临床研发项目是当代肾脏病学中最全面的治疗评估之一，重塑了该高危人群的管理范式。Ⅱb期ARTS-DN试验首先验证了概念，纳入823例T2DM合并CKD患者，显示90天时蛋白尿呈剂量依赖性降低，最大降幅达38%，且安全性良好，为大规模结局试验奠定了基础。
关键的FIDELIO-DKD试验随后纳入5734例高肾脏风险的T2DM合并CKD患者，要求估算肾小球滤过率（eGFR）为25至<60 mL/min/1.73 m2且伴中度蛋白尿（尿白蛋白/肌酐比值，UACR 30–<300 mg/g）合并糖尿病视网膜病变，或eGFR 25至<75 mL/min/1.73 m2且伴重度蛋白尿（UACR 300–5000 mg/g）。中位随访2.6年，非奈利酮使主要复合肾脏结局（肾衰竭、eGFR持续下降≥40%或肾性死亡）风险降低18%（风险比[HR] 0.82，95%置信区间[CI] 0.73–0.93）。关键次要心血管复合终点（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中或心力衰竭住院）风险降低14%（HR 0.86，95% CI 0.75–0.99）。治疗效应在各预设亚组中一致，包括基线eGFR分层、蛋白尿类别及背景SGLT2抑制剂使用情况。
与之互补的FIGARO-DKD试验纳入7437例更广泛肾功能范围的T2DM合并CKD患者，主要关注心血管结局。非奈利酮使主要复合心血管终点风险降低13%（HR 0.87，95% CI 0.76–0.98），主要由首次心力衰竭住院风险降低29%（HR 0.71，95% CI 0.56–0.90）驱动。尽管以eGFR下降≥40%定义的肾脏复合结局未达统计学显著性（HR 0.87，95% CI 0.76–1.01），但更严格的终点（eGFR下降≥57%、肾衰竭或肾性死亡）风险显著降低23%（HR 0.77，95% CI 0.60–0.99），其中终末期肾病风险相对降低36%。
预设的FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD汇总分析（FIDELITY）纳入13026例患者，中位随访3.0年，提供了足够的统计效力评估非奈利酮在心肾连续谱中的效应。非奈利酮使复合心血管结局风险降低14%（HR 0.86，95% CI 0.78–0.95），复合肾脏结局风险降低23%（HR 0.77，95% CI 0.67–0.88）。按实际治疗分析显示，非奈利酮使全因死亡率显著降低18%（HR 0.82，95% CI 0.70–0.96），心血管死亡率降低18%（HR 0.82，95% CI 0.67–0.99），心源性猝死降低25%（HR 0.75，95% CI 0.57–0.996）。
预设与事后亚组分析证实，在不同临床相关人群中疗效一致。非奈利酮的心肾获益在接受基线SGLT2抑制剂的患者中保持不变，心血管与肾脏结局的交互作用P值分别为0.46与0.29。在肾功能更差的患者（基线eGFR <45 mL/min/1.73 m2）中，非奈利酮使肾脏复合结局风险降低30%，并使eGFR年下降速度减缓1.11 mL/min/1.73 m2。值得注意的是，心血管获益在蛋白尿正常（UACR <30 mg/g）患者中依然存在，这类患者占FIGARO-DKD受试者的38%，挑战了传统的基于蛋白尿的治疗范式。
安全性分析显示非奈利酮耐受性良好。因高钾血症导致停药的发生率仅为2.3%，安慰剂组为0.9%，无高钾血症相关死亡。急性肾损伤发生率数值上低于安慰剂组（6.6% vs 7.5%），内分泌不良反应如男性乳房发育罕见（0.1%），与甾体类MR拮抗剂形成鲜明对比。死亡模式分析进一步显示，心源性猝死（降低21%）与心力衰竭相关死亡（降低27%）显著减少，支持其潜在的抗心律失常与抗重构效应。
基于上述有力证据，非奈利酮已迅速被纳入国际临床实践指南。2022年美国糖尿病协会护理标准要求，对于心血管或肾脏风险升高的T2DM合并CKD患者，或无法使用SGLT2抑制剂的患者，推荐使用非奈利酮（A级证据）。2024年KDIGO指南推荐，对于T2DM合并CKD、eGFR ≥25 mL/min/1.73 m2、血钾正常且经优化RAAS阻断后仍存在持续性蛋白尿的患者，可使用非甾体类MR拮抗剂。2023年欧洲心脏病学会指南对符合条件的DKD患者给予Ⅰ类、A级推荐：在ACEi或ARB基础上，对于eGFR >60 mL/min/1.73 m2且UACR ≥30 mg/mmol（≥300 mg/g），或eGFR 25–60 mL/min/1.73 m2且UACR ≥3 mg/mmol（≥30 mg/g）的患者，使用非奈利酮以减少心血管事件与肾衰竭风险。
综上，非奈利酮在DKD中的应用证据最为稳健与一致，是目前临床获益最明确的人群，其临床效应与糖尿病并发症的病生理连续谱相契合。
非奈利酮的心血管效应：对心力衰竭、纤维化与血管功能的影响
非奈利酮的心血管获益不仅限于DKD，还覆盖更广泛的心力衰竭人群，这由其完整的临床试验项目证实。FINEARTS-HF试验为HFmrEF/HFpEF患者提供了确凿证据，纳入6001例左心室射血分数至少为40%的有症状患者。中位随访32个月，非奈利酮使主要复合结局（心血管死亡与总心力衰竭恶化事件）风险降低16%（率比[RR] 0.84，95% CI 0.74–0.95），该效应主要由心力衰竭恶化事件减少驱动（RR 0.82，95% CI 0.71–0.94），心血管死亡率呈非显著性下降趋势（HR 0.93，95% CI 0.78–1.11）。重要的是，治疗获益在整个射血分数范围内一致，且与基线糖尿病状态无关，支持非奈利酮作为HFmrEF/HFpEF的潜在治疗选择，尽管其在心力衰竭中的临床地位尚不如在DKD中成熟，主要基于更新的试验证据。FINEARTS-HF中的安全性特征良好，高钾血症相关停药率低于甾体类MR拮抗剂的历史经验。此外，非奈利酮显著改善了堪萨斯城心肌病问卷评估的患者报告生活质量。
非奈利酮心血管保护的机制基础与其心肌内抗纤维化作用密切相关。临床前模型中，MR拮抗可减轻心肌纤维化标志物并限制细胞外基质重构，正在进行的相关影像学亚分析旨在临床环境中验证这些结构性效应。在心力衰竭中，MR拮抗剂始终与有利的心室重构相关，包括舒张功能改善与左心房缩小，这些机制在HFpEF中尤为重要，后者以心肌僵硬与间质纤维化为特征。
FIGARO-DKD的补充临床证据显示，在糖尿病合并CKD患者中，非奈利酮使新发心力衰竭风险降低32%（HR 0.68，95% CI 0.50–0.93），首次心力衰竭住院风险降低29%（HR 0.71，95% CI 0.56–0.90），且获益与基线心力衰竭病史无关，支持其在疾病严重程度谱系中的预防与治疗双重作用。
非奈利酮还具有抗心律失常获益。FIDELIO-DKD的事后分析显示，其使新发心房颤动风险降低29%（HR 0.71，95% CI 0.53–0.94）。机制上，MR激活通过Ras同源家族成员A（RhoA）信号、结缔组织生长因子（CTGF）上调及赖氨酰氧化酶表达增强促进心房纤维化重构，这些通路可被MR拮抗剂减弱。减少心肌纤维化不仅有助于改善血流动力学，还可能增强电稳定性。
早期ARTS-HF试验纳入1066例射血分数降低的恶化心力衰竭合并糖尿病和/或CKD患者，显示非奈利酮降低N末端B型利钠肽原（NT-proBNP）水平的疗效与依普利酮相似，其中10→20 mg剂量组使复合临床终点风险显著降低（HR 0.56，95% CI 0.35–0.90）。
其他临床前研究进一步支持非奈利酮的多面心血管机制。在CKD小鼠模型中，MR拮抗通过正常化钙处理蛋白改善舒张功能障碍；选择性MR共因子募集可导致与甾体类MR拮抗剂不同的转录调控。
抗纤维化、抗重构与抗心律失常效应的汇聚，加上FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD与FINEARTS-HF中一致的结局改善，支持非奈利酮在更广泛的心肾治疗策略中的地位，其在DKD中证据一致，在心力衰竭人群中数据仍在积累。其心血管获益即使在背景SGLT2抑制剂治疗下仍可保持，支持其纳入针对心肾谱系患者的当代多药、指南导向的治疗策略中。
糖尿病以外的肾脏保护：非奈利酮在非糖尿病慢性肾脏病中的应用
尽管FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD已确立非奈利酮在DKD中的疗效，但非糖尿病CKD中的临床证据仍然有限。MR拮抗的病生理依据超越糖尿病肾病，因为醛固酮驱动的信号通路在不同病因的CKD中均促进肾脏炎症、纤维化与足细胞损伤。与此一致的是，甾体类MR拮抗剂（螺内酯、依普利酮）的荟萃分析显示，其在包括非糖尿病病因在内的异质性CKD人群中具有降蛋白尿效应。非奈利酮在非糖尿病CKD中的专门试验，尤其是FIND-CKD与针对Alport综合征的FINEGEN（NCT05047263）目前正在进行中，预计将明确其在该领域的治疗作用。
在IgA肾病——全球最常见的原发性肾小球肾炎中，MR拮抗是一种合理的策略，但尚未见非奈利酮的专门试验报道。临床前证据表明，MR激活参与肾小球肾炎模型中的系膜损伤与纤维化，为未来临床研究提供了机制支持。
在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中，托伐普坦是目前唯一被证实可减缓肾脏体积增大与eGFR下降的疾病修饰疗法。MR信号通路对囊肿进展与间质纤维化的潜在作用尚未被系统探索，目前尚无非奈利酮用于ADPKD的临床试验注册。
同样，局灶节段性肾小球硬化（FSGS）——一种以严重蛋白尿与可变进展为特征的足细胞病，治疗选择仍然有限。临床前研究提示MR激活通过Rac1介导的通路参与足细胞损伤与蛋白尿，为MR拮抗剂的使用提供了理论基础。然而，非奈利酮在FSGS中的临床评估尚未开展，sparsentan等靶向药物的研发可能重塑治疗格局。
在狼疮肾炎中，近期进展聚焦于B细胞靶向（贝利尤单抗、奥妥珠单抗）与钙调磷酸酶抑制（伏环孢素），MR拮抗的潜在作用基本未被探索。目前尚无非奈利酮在该领域应用的临床试验注册或正在进行的研究。
在难治性高血压中，MR拮抗已被证实高效，PATHWAY-2试验显示螺内酯作为第四线降压药物的效果优于比索洛尔与多沙唑嗪。相比之下，非奈利酮尚未在难治性高血压或高血压肾病中被专门研究。FIDELIO-DKD与FIGARO-DKD的亚组分析仅提示其有轻微的降压效应（收缩压降低约3 mmHg），支持非奈利酮的主要获益独立于血压下降。除糖尿病肾病的结局试验外，MR拮抗长期以来被认为是难治性高血压与高血压性器官损伤的关键治疗策略，进一步支持了MR信号在心肾疾病中的病生理相关性。
非奈利酮的真实世界证据仍然有限。尽管DKD人群中的上市后数据开始积累，但尚未发表评估其在非糖尿病CKD中应用的观察性研究。在缺乏随机结局数据的情况下，真实世界研究对于明确其在更广泛CKD人群中的有效性、安全性及超说明书使用模式至关重要。
当前非奈利酮的安全性数据完全来自DKD与心力衰竭人群。在临床试验中，高钾血症是最主要的不良事件，但结构化的血钾监测与剂量调整算法有效减少了停药。这些安全性发现在非糖尿病CKD中的普适性尚不清楚。KDIGO争议会议关于钾稳态的指导意见强调，对于接受RAAS抑制剂与MR拮抗剂的患者，应采取个体化的监测策略。在获得特定人群的数据之前，临床医生考虑在非糖尿病CKD中超说明书使用非奈利酮时，应遵循关键试验中采用的严格监测方案。
非奈利酮的系统性效应
MR广泛表达于心脏与肾脏以外的多种组织，包括视网膜色素上皮、肝星状细胞、肺上皮与脂肪组织。实验证据表明，MR激活促进这些器官的炎症与纤维化，支持MR拮抗剂可能提供多器官保护的假说。除已确立的心肾获益外，非奈利酮也被探索其对心肾外组织的潜在系统性效应。
现有证据表明，非奈利酮可能对心脏与肾脏以外产生有益效应。探索性分析提示其对糖尿病视网膜病变可能有保护作用，但需在足够效力的随机试验中确认。非奈利酮在肝脂肪变与纤维化患者中安全性良好，对肝酶影响中性，且心肾疗效得以保持；值得注意的是，心血管获益在纤维化-4（FIB-4）评分更高的个体中可能更为显著。然而，现有数据主要来自亚组与事后分析，而非专门的随机研究。因此，需要设计良好的前瞻性试验来明确非奈利酮系统性效应的临床相关性。
视网膜
MR-醛固酮轴的激活参与视网膜血管功能障碍与炎症重构，这与糖尿病视网膜病变的发病机制相关。在糖尿病与新生血管性视网膜病变的临床前模型中，非奈利酮可减少微血管损伤并增加调节性T细胞浸润，提示其对视网膜微血管的保护作用。视网膜与肾脏在胚胎学、结构与微血管特征上具有相似性，提示系统性微血管失调可同时累及两个器官。事实上，高血压患者中视网膜血管改变与早期肾功能障碍相关，表明眼与肾脏之间存在更广泛的微血管联系，这可能与心肾病理相关，也可能与靶向RAAS激活等共享机制的治疗相关。
临床见解来自ReFineDR/DeFineDR，这是对FIDELIO-DKD与FIG
