TFPI2的表达可以预测患者对免疫疗法联合酪氨酸激酶抑制剂的耐药性，并为转移性肾细胞癌的一线治疗方案选择提供依据

《Cellular Oncology》：TFPI2 expression predicts resistance to immunotherapy plus tyrosine kinase inhibitor and informs first-line therapy selection in metastatic renal cell carcinoma

　　

摘要

目的

抗PD-1/PD-L1免疫疗法（IO）与抗VEGF酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的联合使用被推荐作为转移性肾细胞癌（RCC）的一线治疗方案。本研究旨在评估组织因子途径抑制剂2（TFPI2）对IO+TKI治疗反应的预测价值。

方法

在ZF-MRCC和JAVELIN Renal 101队列中分析了TFPI2的表达及其与IO+TKI治疗反应和无进展生存期（PFS）的关联。在ZF-HRRCC和TCGA-KIRC队列中，通过RNA测序、流式细胞术、免疫组化和免疫荧光技术对肿瘤微环境进行了分析。

结果

在IO+TKI治疗无反应的患者中，TFPI2的表达水平升高（p = 0.044），并且TFPI2的表达与ZF-MRCC（p = 0.026）和JAVELIN Renal 101（p = 0.007）队列中更短的PFS相关。多变量分析证实TFPI2是一个独立的预后因素（HR = 2.42；p = 0.030）。高TFPI2表达的肿瘤表现出Granzyme B⁺CD8⁺（p = 0.05）和Granzyme B⁺CD4⁺（p = 0.02）T细胞浸润减少，同时伴有TIGIT（p = 0.039）、CTLA4（p = 0.021）、EOMES（p = 0.047）和TCF1（p = 0.034）等T细胞耗竭标志物的升高，这些标志物反映了T细胞前体的耗竭状态。一个整合了TFPI2和免疫相关基因的随机森林模型对IO+TKI的治疗效果进行了分层：RF评分较低的组从IO+TKI治疗中获得了显著益处（HR = 0.477；95% CI：0.354–0.644），而RF评分较高的组则没有（HR = 0.936；95% CI：0.692–1.265，交互作用p = 0.001）。

结论

TFPI2的过表达与接受IO+TKI治疗的RCC患者的免疫逃逸和较差的PFS相关。该随机森林模型可能有助于更精确地选择IO+TKI与TKI单药治疗之间的治疗方案。