抑制Aurora B蛋白可诱导肝细胞癌衰老，并增强免疫疗法的效果

《Cellular Oncology》：Inhibition of Aurora B induces senescence and potentiates immunotherapy in hepatocellular carcinoma

　　

摘要

背景

肝细胞癌（HCC）是一个全球性的健康挑战，对于晚期患者来说治疗选择非常有限。尽管最近批准的靶向疗法和免疫检查点抑制剂（ICIs）扩大了治疗范围，但其临床效果往往受到较低的响应率和获得性耐药性的限制。尽管一直在努力寻找新的治疗靶点，但只有少数抑制剂进入了临床试验，惠及了一小部分患者。这些局限性凸显了需要更有效的治疗策略。

方法

我们整合了DepMap和TCGA的数据来识别HCC特有的脆弱性。通过全基因组范围的CRISPR筛选验证了关键靶点。使用药物抑制（AZD1152）和基因敲除Aurora B（AURKB）进行了功能验证。通过SA-β-gal染色、转录组学和SASP分析来评估细胞衰老情况。通过与T细胞的共培养实验和流式细胞术检测MHC I及免疫标志物来评估免疫相互作用。在具有免疫能力的鼠HCC模型中测试了体内疗效。

结果

Aurora B被确定为对HCC生存至关重要的关键因子，在肿瘤中过度表达，并与不良预后相关。全基因组范围的CRISPR筛选进一步证实了其在HCC细胞存活中的关键作用。药物抑制或基因敲除Aurora B显著抑制了HCC细胞的增殖，并诱导了强烈的细胞衰老，表现为细胞周期停滞、DNA损伤和SASP活性升高。这些衰老细胞对T细胞介导的细胞毒性更加敏感，这与免疫蛋白酶体活性增加和MHC I表达上调有关。共培养实验显示，衰老的肿瘤细胞促进了干扰素-γ的产生，并增强了CD8? T细胞的细胞毒性以及PD-1的表达。在体外和体内模型中，将Aurora B抑制与抗PD-1疗法结合使用显著抑制了肿瘤生长。

结论

本研究确定Aurora B是HCC中的一个可治疗性脆弱点，其抑制作用可诱导细胞衰老并增强肿瘤的免疫原性。Aurora B抑制剂与抗PD-1疗法的联合使用产生了协同的抗肿瘤效果，这支持了其作为改善HCC免疫治疗结果的有希望策略的潜力。