基于临床前验证的生理药代动力学模型在首次人体预测中的应用：采用已发表模型构建策略对五种化合物的研究

《Clinical Pharmacokinetics》：Impact of Preclinical Verification in Physiologically Based Pharmacokinetic Modelling for First-in-Human Predictions: Application of a Published Model Building Strategy for Five Compounds

　　

背景与目的：生理药代动力学(Physiologically based pharmacokinetic, PBPK)建模在制药行业被常规用于支持药物研发及药品说明书制定，并在首次人体(First-in-human, FIH)药代动力学预测中逐渐获得应用。领域内普遍认为在临床前物种中进行模型验证有助于提高预测准确性，但尚未形成共识，且制药行业对动物实验使用的持续审查促使研究者探索减少动物使用的方法。 方法：本研究采用已发表的模型构建策略，评估临床前验证对人类药代动力学预测精度的贡献。针对五种理化性质与化学类别各异的化合物，依次采用三种方法进行FIH预测：方法1（QSPR FIH预测）完全依赖计算机模拟的定量构效关系(Quantitative Structure Property Relationship, QSPR)模型预测参数；方法2（体外FIH预测）在有可用数据时用体外实测参数替代部分QSPR预测值；方法3（验证FIH预测）利用临床前体内药代动力学数据验证体外测量值并进行调整。 结果：临床前验证模型对所有五种化合物的FIH药代动力学预测均在观测值的2倍误差范围内，显著优于未经验证的QSPR或体外输入预测。多数情况下，仅基于结构的QSPR预测结果优于未经临床前验证的补充体外数据预测。通过体外-体内外推(In vitro-in vivo extrapolation, IVIVE)预测人类清除率存在挑战，这是体外数据导致FIH预测偏差的最常见原因。 结论：本研究支持在PBPK建模中继续审慎使用临床前验证。

该研究发表于《Clinical Pharmacokinetics》，针对生理药代动力学(PBPK)模型在首次人体(FIH)药代动力学预测中是否必须引入临床前验证这一尚未形成共识的问题展开。当前PBPK已在制药行业广泛应用并影响药品说明书，但在FIH预测环节，不同研究团队对临床前验证的价值判断存在差异。同时，制药行业正持续审视动物实验的使用，目标是减少、优化甚至最终替代动物实验，因此评估临床前验证对预测精度的实际贡献具有重要的科学与伦理意义。研究人员回顾性选取五种典型的药物样小分子，涵盖不同理化性质与化学类别，采用GastroPlus?软件及已发表的模型构建流程，在未接触临床观测数据的前提下分别完成三类预测：完全基于QSPR参数输入、结合体外实测数据、以及经临床前体内数据验证后调整参数的预测，并将模拟结果与FIH试验最低剂量下的平均血浆浓度-时间曲线进行比较，计算绝对倍数误差(AFE)与平均绝对倍数误差(AAFE)评估精度。结果显示，经临床前验证的预测在所有化合物中均达到2倍误差范围内的可接受水平，明显优于未经验证的QSPR或体外数据预测。研究进一步指出，体外-体内外推(IVIVE)在人类清除率预测中存在局限，是导致预测偏差的主要原因。该成果支持在FIH预测阶段继续审慎采用临床前验证，并建议在缺乏猴数据的情况下仍可通过多物种数据获得可靠预测，从而减少不必要的动物使用。

关键技术方法方面，研究采用三种顺序递进的PBPK建模策略：QSPR输入法、体外数据补充法、临床前验证调整法。模拟软件为GastroPlus? v9.7，使用默认生理学参数并根据公司特异性数据进行调整。清除率预测采用肝血流(LBF)缩放法与体外-体内外推法，分布预测主要采用Lukacova组织-血浆分配系数(Kp)方法，吸收模型为机制性口服吸收模型。所有模拟在未知临床数据的前提下完成，并在事后与FIH观测数据比较。样本队列来自五种已完成FIH研究的口服小分子候选药物。

研究结果如下：

3.1 化合物1：为BCS II类亲脂性两性离子，低清除率。QSPR与体外预测因分布容积(V_ss)过高及清除率低估而不准确，经临床前验证后模型在调整logP、RBP及口服吸收参数后达到可接受预测。

3.2 化合物2：为BCS II类亲脂性弱酸性化合物，低清除率。QSPR与体外预测均因清除率和V_ss偏差而不准确，经临床前验证加入肠道CYP3A4代谢与P-gp转运体机制后显著提升预测精度。

3.3 化合物3：为BCS II类亲脂性弱酸性化合物，低清除率。QSPR预测因清除率与V_ss相互抵消而表现尚可，体外预测严重低估清除率，经临床前验证后通过拟合logP与调整口服吸收参数获得准确预测。

3.4 化合物4：为BCS I类亲脂性碱性化合物，中高清除率，存在非肝清除途径。QSPR与体外预测均因忽略额外清除途径而不准确，经临床前验证加入血液不稳定性和肺靶向清除机制后显著提高预测。

3.5 化合物5：为BCS II类亲脂性弱碱性化合物，低清除率。QSPR与体外预测分别因高估渗透性与低估V_ss产生偏差，经临床前验证后通过拟合溶解度与沉淀参数实现准确预测。

讨论部分指出，采用Miller等人提出的模型构建顺序（分布—消除—肠道首过效应—吸收）最为高效，可在缺乏静脉PK数据时有效分离ADME各环节。研究发现IVIVE在清除率预测中的可靠性有限，尤其在涉及转运体或非CYP代谢时，而临床前验证可识别并纳入潜在机制，提高FIH预测精度。尽管验证可能涉及对多个参数的合理调整，但这些调整在缺乏机制数据时仍具实用价值。研究支持审慎使用临床前验证，并建议根据化合物特性决定是否需获取猴PK数据，以减少整体动物用量。

结论部分表明，临床前验证的PBPK模型在所有测试化合物中均提供了可接受的FIH预测，其精度显著高于无验证的QSPR或体外数据预测。QSPR可作为初步指导，但单独体外数据不足以支撑FIH预测。未来需发展更先进的体外方法或微生理系统以减少对临床前动物的依赖，并针对不同化合物的清除机制采取差异化的验证策略。