推进5-氟尿嘧啶精准给药：群体药代动力学模型构建、有限采样策略及适用性应用开发

《Clinical Pharmacokinetics》：Advancing Precision Dosing of 5-FU: Population PK Model Development, Limited Sampling Strategies, and Fit-for-Use Application

　　

背景：接受5-氟尿嘧啶（5-FU）为基础的化疗患者中，≥3级毒性的发生率为21%~76%，部分归因于药代动力学（PK）的个体间差异。近期数据显示仅约20%患者达到目标浓度-时间曲线下面积（AUC0–inf）20~30 mg·h/L。目的：研究人员旨在评估现有群体药代动力学（POPPK）模型并构建最终PK模型，同时确定最佳有限采样策略（LSS）以准确估算个体AUC0–inf，并通过适用性工具实现模型引导的精准给药（MIPD）。方法：研究人员汇总四项前瞻性临床研究的患者数据，评估已发表的5-FU POPPK模型，构建最终模型并确定LSS，开发用户友好的MIPD应用程序用于初始及后续剂量调整。结果：已发表模型的群体预测存在低估观测浓度、对24小时输注方案的误判；两室米氏（Michaelis–Menten, MM）消除模型表现最优。重新估计该模型参数并进行协变量分析，体表面积（BSA）显著影响最大反应速率（Vmax），采用异速缩放（指数为1.14，相对标准误差24%）。对于推注联合46小时持续输注，最佳LSS为治疗开始后T=0.1（推注结束）、1和3小时；对于单纯46小时持续输注，最佳LSS为T=0.8、2和5小时。MIPD算法被集成至应用程序中。结论：针对汇总的前瞻性人群进行外部评估后，得到通用两室MM PK模型，BSA作为Vmax的协变量。LSS与Shiny MIPD应用程序显示出5-FU剂量个体化的潜力。

这篇发表于《Clinical Pharmacokinetics》的研究聚焦5-氟尿嘧啶（5-FU）的精准给药优化。5-FU是胃肠道肿瘤一线化疗方案的核心药物，包括FOLFOX、FOLFIRI、FOLFIRINOX及FLOT等方案。然而，基于体表面积（BSA）的标准给药存在显著个体间暴露差异：仅约20%患者达到目标浓度-时间曲线下面积（AUC_0–inf）20~30 mg·h/L，60.6%患者剂量不足，19.1%患者过量，导致≥3级毒性发生率高达21%~76%。既往群体药代动力学（POPPK）模型存在三大局限：未覆盖多种输注方案与肿瘤类型、样本保存未使用二氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制剂吉莫拉西（gimeracil）导致5-FU降解偏差、AUC计算忽略推注贡献。因此，研究人员通过整合多中心前瞻性数据，构建通用POPPK模型、优化有限采样策略（LSS）并开发模型引导的精准给药（MIPD）工具，以解决临床剂量个体化难题。

研究人员采用四项荷兰医疗中心的前瞻性临床研究数据（FUUT、FLOT、CombiGaPP、PERFU研究），共纳入140例胃肠道肿瘤患者，涵盖结直肠癌、胰腺癌、胃癌等类型及不同5-FU输注方案。关键技术方法包括：使用非线性混合效应模型（NONMEM）进行POPPK建模，通过外部评估筛选最优模型结构并引入协变量分析；采用经验法与贝叶斯费希尔信息矩阵法结合，模拟1000例虚拟患者的采样场景以确定最佳LSS；基于mrgsolve平台开发Shiny应用程序，集成先验模拟与贝叶斯后验估计功能，支持首周期剂量推荐与后续周期基于血药浓度的调整。

研究结果分为四部分。第一部分人口统计学特征显示，中位年龄63岁，中位BSA 1.94 m2，中位推注剂量385 mg/m2，中位持续输注剂量2340 mg/m2，共获得435份有效血药浓度数据。第二部分对已发表的6个POPPK模型进行外部评估，结果显示所有模型均无法直接适用当前数据集：线性消除模型高估观测值，两室MM模型表现最优（Briki 2024模型RMSE最低为82%），但仍存在条件加权残差过高的问题。第三部分最终模型构建中，三室模型因参数不可识别被排除，两室MM模型优于单室模型；个体间变异（IIV）仅保留于最大反应速率（V_max）（收缩率<50%），周期间个体内变异（IOV）无统计学意义（ΔOFV<3.84）；协变量分析确认BSA对V_max的影响最显著，采用异速缩放（指数1.14，相对标准误差24%），DPYD基因活性评分未显示显著影响。第四部分LSS探索显示：推注联合46小时持续输注的最佳三时间点采样为T=0.1、1、3小时（平均绝对百分比误差MAPE≈2.5 mg·h/L）；单纯46小时持续输注的最佳三时间点采样为T=0.8、2、5小时（MAPE≈2.76 mg·h/L），均满足临床精度要求（MAPE≤2.5 mg·h/L为优，RMSE≤10%为优）。第五部分MIPD应用开发中，模拟显示标准剂量（400 mg/m2推注+2400 mg/m2持续输注）的中位AUC_0–inf为29 mg·h/L，45%患者超过30 mg·h/L阈值；降低推注至200 mg/m2可将达标率提升至理想水平；单纯持续输注2400 mg/m2的中位AUC_0–inf为21 mg·h/L，需增至2800 mg/m2以提高疗效达标率。研究人员开发了开源Shiny应用程序（https://tanzy1995.shinyapps.io/5FU-shiny-app/），支持临床剂量优化。

讨论部分指出，本研究构建的通用两室MM模型首次整合多种肿瘤类型与输注方案，且通过吉莫拉西稳定样本避免了既往模型的降解偏差。BSA异速缩放的应用优化了传统线性BSA剂量公式的精度，周期间PK稳定性支持跨周期剂量调整。LSS设计较既往研究减少采样负担（如避免44小时末次采样），且通过贝叶斯信息矩阵验证提升了准确性。DPYD基因型未显示显著影响，可能与变异携带率低（3%~8%）及CombiGaPP研究中预减量设计有关，未来需结合基因型与MIPD实现双重安全保障。研究的局限性包括DPYD亚组样本量较小、未考虑输注泵速度波动及昼夜节律影响，LSS需外部临床验证。

结论部分强调，外部评估与优化后得到通用两室MM PK模型，BSA经异速缩放作为V_max的协变量。基于此，建议推注联合持续输注的初始剂量调整为200+2400 mg/m2，单纯持续输注增至2800 mg/m2以达到目标AUC_0–inf。LSS与MIPD应用程序的结合可实现常规临床实践中5-FU AUC_0–inf的精准估算，为减少严重毒性且不降低疗效的剂量个体化提供依据。