组蛋白H3K27的去甲基化会引发克罗恩病的炎症反应：GSK-J4可能成为一种有效的表观遗传学治疗手段

《Clinical Epigenetics》：Histone H3K27 demethylation drives Crohn’s disease inflammation: GSK-J4 as a potential epigenetic therapy

　　

摘要

背景

克罗恩病（CD）的特点是反复发作的胃肠道炎症。表观遗传修饰，特别是组蛋白H3在第27位赖氨酸的三甲基化（H3K27me3），在调节基因表达和巨噬细胞活性方面起着关键作用。这些修饰的失调可能促进CD的发病机制。

目的

研究H3K27me3在CD中的作用，评估WNK1-TAK1信号通路的相关性，并评估选择性组蛋白去甲基化酶GSK-J4的治疗潜力。

方法

从接受手术切除的CD患者（n = 19）和年龄匹配的健康对照组（HC，n = 17）中收集外周血和肠道组织。分离单核细胞并将其分化为巨噬细胞。通过免疫荧光、Western blotting和qRT-PCR检测H3K27me3、去甲基化酶KDM6A和KDM6B以及WNK1-TAK1通路组分的表达。使用GSK-J4来评估其对这些标志物和细胞因子分泌的影响。

结果

与未受影响的组织和健康对照组巨噬细胞相比，炎症性CD组织和其衍生的巨噬细胞中KDM6A/B的表达增加，而H3K27me3的表达减少。GSK-J4处理逆转了这种表观遗传特征，并显著降低了炎症细胞因子IL-6、IL-10和TNF-α的分泌。WNK1-TAK1通路的激活被确定为脂多糖诱导的细胞因子释放的关键介质，并且可被GSK-J4调节。

结论

本研究发现KDM6A/B驱动的表观遗传失调是CD的一种新的发病机制。GSK-J4能有效恢复H3K27me3的水平并减轻炎症，表明组蛋白去甲基化酶抑制是一种有前景且机制新颖的治疗方法，值得进一步进行转化研究。