ALKBH5介导的PRMT6 m6A去甲基化通过降低ACSL4的转录，抑制阿尔茨海默病中的神经元凋亡和铁死亡（ferroptosis）

《Cell Biology and Toxicology》：ALKBH5-mediated m6A demethylation of PRMT6 inhibits neuronal apoptosis and ferroptosis in Alzheimer's disease via reducing transcription of ACSL4

　　

摘要

背景

蛋白质精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）已被证实可以调节阿尔茨海默病（AD）的进程。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）介导的铁死亡参与了AD的进展调控。然而，PRMT6是否通过ACSL4介导的铁死亡来调节AD的进展尚不清楚。

方法

将腺相关病毒注射到AD小鼠体内，以探讨PRMT6和AlkB同源物5（ALKBH5）在体内的作用。用β-淀粉样蛋白片段1-42（Aβ1-42）处理神经元细胞，以模拟AD细胞模型。通过qRT-PCR或Western blot检测PRMT6、ALKBH5、ACSL4、GPX4和SLC7A11的表达水平。使用CCK8检测和TUNEL染色来检测细胞活力和凋亡。通过检测ROS、MDA、SOD和Fe²⁺的水平来评估铁死亡。通过Morris水迷宫测试、新物体识别测试、组织学染色和TUNEL染色来检查小鼠行为、神经元损伤、Aβ沉积和神经元细胞凋亡。分析了PRMT6与ALKBH5或ACSL4之间的相互作用。

结果

在AD小鼠中，PRMT6的表达上调。沉默PRMT6可以抑制Aβ1-42诱导的神经元细胞凋亡和铁死亡，并改善AD小鼠的认知缺陷。ALKBH5通过抑制其m6A修饰来降低PRMT6的表达。ALKBH5的过表达抑制了Aβ1-42诱导的神经元细胞凋亡和铁死亡，而这种效应可以通过PRMT6的上调而被逆转。此外，PRMT6通过增加ACSL4启动子上的H3R2me2a来促进ACSL4的表达，而ACSL4的过表达也消除了PRMT6敲低对Aβ1-42诱导的细胞铁死亡的抑制作用。同时，ALKBH5通过抑制PRMT6/ACSL4轴来抑制神经元细胞铁死亡，从而缓解AD小鼠的认知缺陷。

结论

ALKBH5可以通过减少H3R2me2a介导的PRMT6转录来抑制神经元细胞铁死亡，从而延缓AD的进展。

图形摘要

1. PRMT6敲低可以抑制神经细胞中的Aβ1-42诱导的铁死亡，并改善AD小鼠的认知缺陷；

2. ALKBH5通过抑制其m6A修饰来降低PRMT6的表达；

3. PRMT6通过H3R2me2a修饰来促进ACSL4的表达；

4. ALKB5通过抑制PRMT6/ACSL4轴来缓解神经元细胞铁死亡，从而改善AD小鼠的认知缺陷。

此图像的替代文本可能是由AI生成的。

背景

蛋白质精氨酸甲基转移酶6（PRMT6）已被证实可以调节阿尔茨海默病（AD）的进程。酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）介导的铁死亡参与了AD的进展调控。然而，PRMT6是否通过ACSL4介导的铁死亡来调节AD的进展尚不清楚。

方法

将腺相关病毒注射到AD小鼠体内，以探讨PRMT6和AlkB同源物5（ALKBH5）在体内的作用。用β-淀粉样蛋白片段1-42（Aβ1-42）处理神经元细胞，以模拟AD细胞模型。通过qRT-PCR或Western blot检测PRMT6、ALKBH5、ACSL4、GPX4和SLC7A11的表达水平。使用CCK8检测和TUNEL染色来检测细胞活力和凋亡。通过检测ROS、MDA、SOD和Fe²⁺的水平来评估铁死亡。通过Morris水迷宫测试、新物体识别测试、组织学染色和TUNEL染色来检查小鼠行为、神经元损伤、Aβ沉积和神经元细胞凋亡。分析了PRMT6与ALKBH5或ACSL4之间的相互作用。

结果

在AD小鼠中，PRMT6的表达上调。沉默PRMT6可以抑制Aβ1-42诱导的神经元细胞凋亡和铁死亡，并改善AD小鼠的认知缺陷。ALKBH5通过抑制其m6A修饰来降低PRMT6的表达。ALKBH5的过表达抑制了Aβ1-42诱导的神经元细胞凋亡和铁死亡，而这种效应可以通过PRMT6的上调而被逆转。此外，PRMT6通过增加ACSL4启动子上的H3R2me2a来促进ACSL4的表达，而ACSL4的过表达也消除了PRMT6敲低对Aβ1-42诱导的细胞铁死亡的抑制作用。同时，ALKB5通过抑制PRMT6/ACSL4轴来抑制神经元细胞铁死亡，从而缓解AD小鼠的认知缺陷。

结论

ALKB5可以通过减少H3R2me2a介导的PRMT6转录来抑制神经元细胞铁死亡，从而延缓AD的进展。

图形摘要

1. PRMT6敲低可以抑制神经细胞中的Aβ1-42诱导的铁死亡，并改善AD小鼠的认知缺陷；

2. ALKB5通过抑制其m6A修饰来降低PRMT6的表达；

3. PRMT6通过H3R2me2a修饰来促进ACSL4的表达；

4. ALKB5通过抑制PRMT6/ACSL4轴来缓解神经元细胞铁死亡，从而改善AD小鼠的认知缺陷。

此图像的替代文本可能是由AI生成的。