ARF6 促进 β-连环蛋白向细胞核的转运，从而在 CTNNB1S33Y 突变的肝细胞癌中加速由 AFP 缺乏所介导的转移过程

《Cell Biology and Toxicology》：ARF6 promotes the nuclear translocation of β-catenin to facilitate AFP deficiency-mediated metastasis in CTNNB1S33Y-mutant hepatocellular carcinoma

　　

摘要

肝细胞癌（HCC）的死亡率仍然高得惊人，使其成为全球主要的致命癌症之一，这主要是由于其高度恶性、复发和转移的特点。HCC的高度异质性迫切需要寻找新的治疗靶点和分子通路。我们之前的研究发现，α-胎蛋白（AFP）缺乏在某些基因型的HCC中会促进转移。在这里，我们进一步研究了其背后的分子机制。通过蛋白质组微阵列筛选，我们发现ADP-核糖化因子6（ARF6）是一种关键的AFP相互作用蛋白，AFP缺乏会上调ARF6的活性，从而增强HepG2细胞的转移能力。机制上，ARF6的异常激活导致β-连环蛋白从其膜结合位点（特别是E-钙粘蛋白）上分离。游离的胞质β-连环蛋白增加后，能够进入细胞核，进而激活Wnt/β-连环蛋白通路。关键的是，我们发现激活的ARF6的促转移功能以及对ARF6抑制剂的敏感性严格依赖于CTNNB1基因型。在携带CTNNB1无义突变的高度侵袭性MHCC-97H细胞中，ARF6抑制剂SecinH3无法抑制细胞的迁移和侵袭。然而，在MHCC-97H细胞中过表达CTNNB1 S33Y突变会进一步放大ARF6异常激活所引发的β-连环蛋白的转录活性。重要的是，重新引入CTNNB1 S33Y突变可以在体外恢复SecinH3的抑制作用，并显著抑制尾静脉注射HCC转移小鼠模型中的肝部和肺部转移。这些发现建立了一个依赖于CTNNB1 S33Y的ARF6介导的转移机制，表明CTNNB1激活突变作为ARF6促转移程序的“许可信号”。我们的研究强调了进行CTNNB1基因型筛查的重要性，以便为患者精确分层并选择针对ARF6的疗法，为高度异质性的HCC提供新的药物治疗指导。