解码神经精神疾病中氧化应激的共病网络，以优先考虑从天然产物中筛选出的多靶点治疗方法

《Cell Biology and Toxicology》：Decoding shared pathogenic networks of oxidative stress in neuropsychiatric disorders to prioritize multi-target therapeutics from natural products

　　

摘要

背景

神经退行性疾病和精神疾病，包括阿尔茨海默病（AD）、帕金森病（PD）、亨廷顿病（HD）和精神分裂症（SZ），其特征是神经元逐渐丧失和突触功能障碍。尽管这些疾病的严重性很高，但由于其潜在分子机制难以捉摸，目前仍缺乏有效的疾病修饰治疗方法。

方法

为阐明这些机制，我们进行了综合系统生物学分析，整合了转录组数据集、计算机模拟的蛋白质组网络以及推断的代谢组谱型。我们采用了机器学习（ML）和深度学习（DL）模型来识别与氧化应激、免疫反应和突触信号传导相关的调控网络。此外，还应用了网络药理学方法，探索使用传统中药（TCM）中的生物活性化合物进行多靶点干预的策略。

结果

我们的综合分析显示，这四种疾病在失调的生物过程中存在广泛的重叠，尤其是氧化应激和免疫激活方面。我们确定TP53、NFE2L2和PPP3CA是驱动这些病理过程的核心调控枢纽。值得注意的是，计算预测表明，源自中药的化合物，特别是豆甾醇和十二烷酸，显示出调节这些氧化和炎症反应的多靶点效应。随后在Aβ₄₂诱导的AD模型中进行了体内实验验证，以证实与疾病相关的通路和核心基因的失调。这些发现与我们的多维计算预测结果一致，为预测的生物活性化合物未来的体内药理学验证提供了坚实的机制依据。

结论

本研究强调了多疾病、多维度框架在揭示共同致病特征方面的实用性。通过将计算分析、药理学建模和实验验证相结合，我们识别出了具有治疗潜力的关键调控基因和天然化合物。这些发现为开发针对神经退行性的多靶点、个性化治疗策略提供了理论基础。