肥胖引起的油酸代谢紊乱可能通过降解SOX9蛋白而加重骨关节炎

《Cellular and Molecular Life Sciences》：Obesity-induced oleic acid metabolic dysregulation may exacerbate osteoarthritis through the degradation of SOX9

　　

摘要

肥胖相关的骨关节炎（OA）是一种伴有代谢紊乱的退行性关节疾病。然而，具体的代谢物及其分子机制仍不清楚。在这里，我们通过喂食高脂饮食（HFD）建立了肥胖的小鼠模型，并发现高脂饮食会促进关节软骨的退化并加速OA的进展。通过非靶向代谢组学分析，我们发现油酸（OLA）这种常见的单不饱和脂肪酸在关节软骨中显著上调。进一步研究表明，OLA会破坏细胞外基质（ECM）的稳态，并促进小鼠软骨细胞和人类软骨切片中关键上游转录因子性决定区Y型高移动性组框蛋白9（SOX9）的泛素介导的降解。RNA测序和免疫荧光染色显示，肥胖小鼠的关节软骨中Ca2⁺/钙调蛋白依赖性蛋白激酶2（CaMK2）的活性异常。此外，我们发现CaMK2的激活是由OLA诱导的，这导致SOX9的泛素介导降解以及随后的软骨细胞ECM破坏。值得注意的是，OLA诱导的ECM破坏和SOX9降解可以通过CaMK2抑制剂得到有效逆转。这些发现表明，OLA-CaMK2-SOX9分子轴可能参与了肥胖相关OA的发病机制，而CaMK2可能是一个潜在的治疗靶点。