MSL2基因的紊乱会导致类似自闭症的行为，抑制神经发生（即新神经细胞的生成），并改变组蛋白H4K16的乙酰化状态

《Cellular and Molecular Life Sciences》：MSL2 disruption leads to autism-like behaviors, impairs neurogenesis, and alters histone H4K16 acetylation

　　

摘要

神经发育障碍（NDDs）常常与表观遗传机制的失调有关。最近的研究表明，男性特异性致死（MSL）复合体（包括MSL2）的某些组分中的变异与NDD的发病机制有关。然而，MSL2相关神经发育障碍的致病机制仍不明确。通过条件性基因敲除小鼠和多组学分析，我们阐明了MSL2在神经发育和NDD中的作用。整合已发表和未发表的基因组数据以及病例系列后发现，MSL复合体组分（包括MSL2）中的致病性变异表现出共同的特征。利用特定于神经系统的Msl2条件性基因敲除小鼠模型，我们发现MSL2缺乏会导致社交新奇性识别能力受损、学习缺陷以及空间记忆障碍。这些行为异常表现为新皮质层结构紊乱、神经前体细胞的增殖能力和分化能力下降以及神经元迁移减少。从机制上看，MSL2缺乏的大脑中组蛋白H4第16位赖氨酸的乙酰化水平（H4K16ac）显著降低，尤其是在启动子区域。RNA-seq、ChIP-seq和ATAC-seq的综合分析显示，NDD相关基因的转录活性普遍下调，染色质可及性降低。MSL2 DNA结合域的变异破坏了其靶向关键调控基因（如FMR1）的能力，证实了其直接的表观遗传调控作用。综上所述，这些发现表明MSL2主要通过H4K16ac的沉积来维持染色质的可及性，从而促进神经发育，而其功能障碍是NDD的分子和行为特征的基础。