路易体病（Lewy body disease, LBD）与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）认知下降患者中异常的静息态周期性与非周期性脑电图（resting-state electroencephalographic, rsEEG）标志物

《GeroScience》：Abnormal periodic and aperiodic resting-state electroencephalographic markers in Lewy body and Alzheimer’s diseases with cognitive decline

　　

路易体病（Lewy body disease, LBD）与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是导致认知下降与痴呆最常见的疾病，并且与静息态脑电图（resting-state electroencephalographic, rsEEG）活动的特征性改变相关。这项多中心探索性研究调查了因路易体病导致认知下降（LBCD）和因阿尔茨海默病导致认知下降（ADCD）的患者中的周期性与非周期性rsEEG特征，并与认知未受损的老年人（Nold）进行比较，并检验了这些标志物在LBCD中的临床相关性。研究人员来自PDWAVES档案库的共140例LBCD、135例ADCD和118例Nold数据集进行了频谱参数化（spectral parameterization），以将rsEEG功率谱（1–30 Hz）分解为周期性峰值和非周期性背景活动。两个临床组均表现出个体α频率（individual alpha frequency, IAF）的显著减慢（在LBCD中更为明显），以及反映较低警觉指数（vigilance index）的周期性α和β功率降低。非周期性指数（aperiodic exponent）在两个组中均升高，并且LBCD中的非周期性偏移（aperiodic offset）也更高，表明较陡的频谱轮廓与增加的抑制性皮质张力一致。在LBCD组内，较差的认知与较高的低频α功率相关，而较好的认知则由较高的高频α功率预测。降低的警觉指数与视幻觉的存在相关，而其他症状未出现关联。这些发现表明，结合的周期性和非周期性rsEEG特征可提供LBCD中警觉调节改变的相关标志物。未来研究应评估这些EEG标志物是否可为靶向干预（如神经调控或视听刺激）提供信息，以稳定安静警觉状态并改善临床结局。

研究背景：路易体病（Lewy body disease, LBD）与阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的导致进行性认知下降与痴呆的神经退行性疾病。目前，AD认知下降（ADCD）的确诊主要依赖脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）Aβ与tau病理及结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, MRI）等生物标志物；而LBD认知下降（LBCD）因体内无法检测路易小体（Lewy bodies，主要由α-突触核蛋白与泛素聚集组成），诊断仍主要依赖反复视幻觉、注意/警觉认知波动、快速眼运动（rapid eye movement, REM）睡眠行为障碍（REM sleep behavior disorder, RBD）等临床核心特征及多巴胺转运体（dopamine transporter, DAT）成像等指示性生物标志物，可靠生物标志物的识别对其预防、早期诊断及疾病修饰干预优化至关重要。静息态脑电图（resting-state electroencephalographic, rsEEG）异常是LBCD与ADCD常见但常被低估的特征，可能反映安静警觉（quiet vigilance）状态调节受损；既往研究多报告ADCD与LBCD存在慢波功率增加、α主峰向低频偏移（≤8 Hz）及后部α功率显著降低，但rsEEG功率谱中周期性振荡峰值与非周期性1/f背景活动各自贡献及临床意义仍不明确，且空间分布与临床相关性知之甚少。因此，研究人员开展此项基于PDWAVES联盟多中心队列的探索性研究，旨在通过频谱参数化将rsEEG功率谱分解为周期性振荡峰值与非周期性背景活动，厘清LBCD与ADCD中rsEEG减慢的神经生理机制，并检验这些EEG标志物与LBCD认知状态及核心临床症状（尤其与安静警觉调节紊乱相关的表现）的关系。该研究论文发表于《GeroScience》。

主要关键技术方法：研究人员回顾性纳入PDWAVES联盟档案库的rsEEG与临床数据集，最终包含140例LBCD、135例ADCD与118例认知未受损老年人（Nold）；所有受试者均进行闭眼静息态rsEEG记录（19导10–20系统）；rsEEG数据经可视化检查与独立成分分析（independent component analysis, ICA）清洗后，使用specparam算法（原FOOOF）将1–30 Hz功率谱分解为非周期性分量（1/f^χ背景）与周期性高斯峰值，并计算个体α频率（IAF）、个体β频率（IBF）、非周期性校正后的α/β/δ功率、合成警觉指数（快波α+β功率与慢波功率之比的对数）及非周期性指数（exponent）与偏移（offset）；组间比较采用线性混合模型（linear mixed models, LMMs，协变量含年龄、性别、教育年限，记录单位作为随机截距），LBCD组内临床相关性采用线性回归与二项logistic回归（协变量同前），并进行电极水平地形图与置换检验等补充分析。

研究结果：

rsEEG功率谱跨组：排除7例拟合优度R²<0.95的受试者后，整体频谱参数化性能优良（平均R²=0.99）；与Nold相比，LBCD与ADCD均表现为非周期性校正后α与β带功率降低，其中ADCD的α峰值功率衰减更明显，LBCD则表现为α峰值中心频率更明显的减慢；置换两两比较显示LBCD相对于Nold在1–2 Hz功率降低、4–7 Hz升高、9–12 Hz与16–26 Hz降低；ADCD相对于Nold在3–7 Hz升高、9–12 Hz、15–26 Hz与29–30 Hz降低；LBCD相对于ADCD在4–8 Hz功率更低，上述频点差异均通过FDR校正。

周期性与非周期性rsEEG频谱特征的组间差异：线性混合模型显示IAF存在显著组效（p<0.001, η_p²=0.29），呈LBCD< />_p²=0.28），呈LBCD< />_p²=0.25），呈LBCD>ADCD>Nold（FDR p<0.001）；非周期性偏移存在组效（p<0.001, η_p²=0.11），LBCD高于ADCD与Nold（FDR p<0.001），ADCD与Nold无差异。上述全脑效应在后部电极区模型中可被复现，电极水平分析多呈广泛分布差异；年龄限制Nold亚样本敏感性分析与主结果一致。

LBCD组内rsEEG参数与临床结局的关联：控制年龄、性别与教育的回归显示，MMSE与低α带非周期性校正功率负相关（p<0.05, β=-0.28）、与高α带非周期性校正功率正相关（p<0.01, β=0.48），与IBF非周期性校正功率正相关（p<0.01, β=0.26），与警觉指数正相关（p<0.01, β=0.31）；UPDRS-III与任一rsEEG预测因子无显著关联；视幻觉的logistic回归中，警觉指数更低与视幻觉存在概率更高相关（p=0.002, OR=0.21, 95%CI 0.08–0.55），认知波动与可能的RBD无显著模型；地形图显示警觉指数与MMSE的正相关及与视幻觉的负对数优势比关联广泛分布于头皮；在ADCD与Nold中，MMSE与低/高α带功率无此双向符号关联。

讨论部分总结：研究人员发现LBCD相对于Nold与ADCD具有更显著的周期性IAF峰值减慢，并伴有周期性α与β功率降低及慢频θ带功率升高，对应警觉指数降低，提示安静觉醒期间全局皮质觉醒受损，且与MMSE更低及视幻觉概率更高相关；LBCD的非周期性指数与偏移更高，提示更强的抑制性皮质过程与更低的神经元放电率。较低的非周期性校正低频α（pre-alpha）功率与更差认知表现相关，较高高频α功率与更好认知表现相关；降低的周期性警觉指数还与视幻觉存在相关，支持警觉不稳定性通过特征性rsEEG节律促成LBCD临床表型及其核心神经精神表现的观点。结果同时显示LBCD中振荡与非振荡神经生理机制（调节皮质觉醒与警觉）均存在广泛受损，且超过ADCD所见；周期性β功率降低是LBCD与ADCD相对于Nold均可靠的分化特征。总体而言，LBCD表现为混合觉醒与瞌睡的神经生理状态，以皮质抑制张力增强与觉醒降低为特征，与丘脑皮质节律异常（thalamocortical dysrhythmia）假设一致：丘脑皮质神经元兴奋性输入减少可诱导低频爆发（<7 Hz），损害皮质中继功能与警觉调节，向浅睡眠过渡；LBCD中来自脑桥脚核与基底前脑的胆碱能信号异常可能进一步促进高级丘脑核团θ爆发放电，最终促成警觉功能障碍与感觉幻觉。研究人员也指出局限性：多中心19导蒙太奇空间分辨率有限；Nold平均年龄低于临床组（虽用协变量调整并做年龄限制敏感性分析，但残差年龄混杂不能完全排除）；未系统考虑心血管风险等因素；自然队列中慢性药物影响不能完全确定。结论：LBCD表现为周期性IAF峰值显著减慢与警觉指数降低（更低周期性α/β功率伴慢频活动增加）；LBCD内更低低频α功率与更差认知相关，更高高频α功率预测更好认知；警觉指数降低还与视幻觉存在相关；LBCD非周期性指数与偏移升高提示更强抑制性皮质过程与更低神经元放电。未来研究应进一步检验这些反映警觉功能障碍的EEG指标能否作为临床信息性生物标志物，以指导靶向干预（如电磁或视听刺激，例如40 Hz多感官刺激）直接作用于rsEEG脑节律。