口腔健康、遗传易感性与痴呆风险：英国生物样本库前瞻性队列研究

《GeroScience》：Oral health, genetic susceptibility, and risk of dementia: a prospective cohort study of UK Biobank

　　

不良口腔健康和遗传易感性均已被证实与痴呆风险相关，但二者的联合作用及其与不同痴呆亚型的特异性关联仍不明确。为检验口腔健康指标与遗传易感性与新发痴呆之间的独立及联合关联，研究人员基于英国生物样本库（UK Biobank）数据开展了一项前瞻性队列研究。共纳入364,557名以欧洲白人为主、基线年龄38–73岁的成年人，基线时（2006–2010年）均无痴呆，且具有完整的口腔健康与遗传数据；对其随访至2022年，以监测新发痴呆。研究采用Cox比例风险模型估计风险比（HR）及95%置信区间（CI），并评估交互作用。在13.64年的中位随访期内，共有7,553名参与者发生全因痴呆（ACD），其中包括3,277例阿尔茨海默病（AD）和1,578例血管性痴呆（VaD）。牙龈疼痛（HR 1.26，95% CI 1.12–1.42）和义齿使用（HR 1.20，95% CI 1.13–1.26）与ACD风险升高相关，并且在AD和VaD中观察到相近的关联。牙痛与ACD（HR 1.24，95% CI 1.11–1.39）及AD（HR 1.21，95% CI 1.01–1.45）相关，但与VaD无关。痴呆风险随口腔问题数量增加而升高。更高遗传风险与痴呆独立相关，并且在口腔健康与遗传风险之间观察到中等程度的加性交互作用。这些结果提示，不良口腔健康与ACD、AD和VaD风险升高独立相关，并且可能在遗传易感个体中进一步放大痴呆风险。口腔健康可能是与痴呆风险相关的一个潜在可干预因素，但其在痴呆预防中的因果作用仍需通过机制研究和干预研究加以检验。

该文发表于《GeroScience》，聚焦口腔健康、遗传易感性与痴呆发生之间的关系，试图回答一个具有重要公共卫生意义的问题：在痴呆尚缺乏有效治愈或显著延缓进展手段的背景下，是否存在可修正的非传统危险因素能够补充现有预防策略。既往研究已表明，痴呆是全球老龄化背景下的重要疾病负担，其发病机制复杂，单靠传统血管和生活方式因素难以解释全部人群归因风险。与此同时，牙周疾病、牙齿缺失等不良口腔状况在中老年人群中高度常见，且具有可预防、可治疗的特点，因此其是否与痴呆，尤其是不同痴呆亚型相关，成为值得深入研究的问题。另一个尚未解决的关键问题在于，遗传易感性尤其是载脂蛋白E（APOE）ε4等位基因及多基因风险评分（PRS）已被证实是痴呆的重要决定因素，但口腔健康与遗传风险是否相互作用、是否共同影响痴呆发生，既往缺乏大样本、系统性的证据。

为解决上述问题，研究人员依托英国生物样本库（UK Biobank）这一全国性人群前瞻性队列，对364,557名基线无痴呆且具有完整口腔健康和遗传信息的参与者进行了长期随访，系统考察多种口腔健康指标与新发全因痴呆（ACD）、阿尔茨海默病（AD）和血管性痴呆（VaD）之间的独立关联、剂量-反应关系以及与遗传易感性的联合作用。研究最终得出结论：牙龈疼痛、义齿使用及口腔问题数量增加与ACD、AD和VaD风险升高相关；牙痛与ACD及AD风险升高相关，但与VaD关联不显著；遗传风险无论以AD的多基因风险评分（PRS）还是APOE ε4携带状态衡量，均与痴呆风险显著独立相关；部分口腔健康指标与遗传易感性之间存在轻至中度加性交互，提示在遗传高风险人群中，不良口腔健康可能进一步叠加痴呆风险。该研究的重要意义在于，它将可修正因素与不可修正因素纳入同一分析框架，为痴呆风险分层、综合预防及老年健康管理提供了更完整的流行病学依据。

主要技术方法概括：研究采用英国生物样本库前瞻性队列资料，样本来源于2006–2010年间英国22个评估中心招募的成年人。口腔健康通过基线自报问卷获取，遗传易感性通过预先计算的阿尔茨海默病多基因风险评分（PRS）及由rs7412和rs429358判定的APOE ε4携带状态评估。结局事件为经医院住院记录、死亡登记和初级保健数据库链接识别的新发痴呆及其亚型。统计分析采用Cox比例风险模型估计HR和95% CI，并通过乘性交互与加性交互指标〔相对超额交互风险（RERI）、归因比例（AP）〕检验联合作用，同时进行了竞争风险、滞后分析及老年亚组限制等敏感性分析。

研究结果

Population characteristics
研究纳入364,557名参与者，平均年龄56.9岁，女性占55%。基线时，牙龈疼痛、牙龈出血、牙齿松动、牙痛和义齿使用均有一定比例分布，其中65.28%的参与者未报告任何口腔问题，28.69%报告1种口腔问题，6.03%报告超过1种。中位随访13.24年后，共发生7,553例ACD，其中AD为3,277例，VaD为1,578例。与未发生痴呆者相比，发生痴呆者具有更高的PRS，更可能携带APOE ε4等位基因，且更常报告牙龈疼痛、牙齿松动和义齿使用等口腔问题。该部分说明，在总体人群中，口腔健康负担与遗传风险在痴呆发生者中更为突出，为后续关联分析提供了基础。

Association between oral health and incident dementia and its subtypes
研究人员在充分调整人口学、社会经济和健康相关混杂因素后发现，牙龈疼痛、牙痛、义齿使用以及口腔问题数量增加均与ACD风险升高相关；其中，牙龈出血和牙齿松动与ACD无显著关联。进一步按痴呆亚型分层后，牙龈疼痛、牙痛、义齿使用和口腔问题数量增加与AD风险升高显著相关；对于VaD，牙龈疼痛、义齿使用和口腔问题数量增加仍显示显著关联，但牙痛未见显著关联。进一步纳入遗传风险因素后，上述总体关联模式基本保持不变，提示不良口腔健康与痴呆风险之间的关系并不能被遗传易感性完全解释。该结果表明，口腔健康中的某些表征，尤其是牙龈疼痛、义齿使用和多重口腔问题共存，可能是痴呆发生的重要独立相关因素。

Association between genetic predisposition and incident dementia and its subtypes
研究显示，痴呆风险随PRS分层升高而呈梯度增加。与低PRS组相比，中等PRS组和高PRS组的ACD、AD及VaD风险均显著增加，且高PRS组风险最高。将PRS作为连续变量分析时，也观察到稳定的剂量-反应关系，即PRS每增加1个标准差，ACD、AD和VaD风险均相应增加。APOE ε4分析结果与PRS一致，携带者较非携带者具有更高的ACD、AD和VaD发生风险。进一步校正口腔健康指标后，这些关联变化不大，说明遗传易感性与痴呆风险之间的联系在很大程度上独立于口腔健康状态。该部分验证了PRS和APOE ε4在痴呆风险预测中的稳健作用，也为分析二者与口腔健康的联合作用提供了依据。

Joint effects of oral health and genetic predisposition with incident dementia
在联合效应分析中，研究人员将牙龈疼痛、牙痛、义齿使用以及口腔问题数量与遗传风险共同纳入模型。结果显示，乘性交互总体较少，仅口腔问题数量与APOE ε4对ACD存在显著乘性交互。相较之下，加性交互更为常见。以PRS为遗传指标时，义齿使用与高PRS共同暴露可带来超过二者独立效应之和的额外ACD风险，RERI为0.28，AP为0.07。以APOE ε4为遗传指标时，牙龈疼痛与APOE ε4在ACD和AD中存在显著加性交互，提示二者共存可产生额外风险；义齿使用与APOE ε4对ACD也呈现轻度加性交互。总体来看，无论与PRS还是APOE ε4联合分析，同时存在较差口腔健康和较高遗传易感性的个体，痴呆风险均处于最高水平，并表现出一定剂量-反应趋势。该部分说明，口腔健康不良可能在遗传易感背景下进一步增强痴呆风险负担。

Sensitivity analyses
敏感性分析结果整体支持主分析结论。首先，将死亡作为竞争风险处理后，主要关联模式未发生实质改变。其次，排除随访最初1年内或3年内被诊断为痴呆的病例后，结果仍保持一致，提示反向因果虽然不能完全排除，但不足以解释主要发现。再次，将分析限制于基线年龄≥60岁者后，研究结论依然稳定。最后，对初筛中被排除的口腔溃疡进行额外分析后，未观察到其与各类痴呆结局之间一致的关联，支持其不作为慢性口腔健康状态指标纳入主分析的合理性。该部分增强了研究结果的稳健性和可信度。

讨论部分总结
论文讨论指出，本研究最主要的发现是，不良口腔健康与痴呆风险之间存在稳定且独立的相关性，这种相关性不仅存在于全因痴呆，也见于AD和VaD等主要亚型。尤其是牙龈疼痛、义齿使用及多种口腔问题并存，表现出更清晰和一致的风险信号。研究人员认为，这些关联具有生物学合理性，可能与慢性牙周炎症、口腔微生态失衡、全身炎症、血管功能障碍、免疫失调以及衰老相关多系统退变有关，并可通过“口腔-脑轴”影响脑健康。文中还提到，牙周致病菌如Porphyromonas gingivalis可能通过血脑屏障（BBB）破坏、神经炎症和毒力因子暴露参与AD相关病理过程；牙龈龈沟液（GCF）中检测到Aβ42、p-Tau181、Aβ40/Aβ42等分子，也为口腔与神经退行性病理之间的联系提供了间接支持。

同时，作者强调，本研究并不能证明从口腔健康不良到痴呆发生存在单向因果链条。由于痴呆前驱期较长，早期认知和功能下降本身也可能损害口腔卫生、自我照护和就诊行为，从而导致口腔状况恶化，因此二者关系可能具有双向性。关于义齿使用，论文特别指出，其不应被解释为义齿本身有害，更可能是严重且累积性牙齿缺失、既往口腔疾病负担及牙科服务可及性模式的替代标志。研究也进一步确认，遗传风险是痴呆的重要独立决定因素，而口腔健康与遗传易感性的轻度加性交互提示，在高遗传风险人群中，维持良好口腔健康可能具有更高的风险管理价值。

作者同时指出研究局限：口腔健康指标依赖自报，缺乏临床牙周检查和客观牙科评估；口腔状况仅测量一次，无法评估动态变化；多种口腔问题可同时存在，不易完全分离单项效应；观察性设计无法作出因果推断；研究对象以欧洲白人为主，外推性有限；遗传分析聚焦常见易感标志，未涵盖PSEN1、PSEN2、APP等罕见致病变异；痴呆亚型基于常规健康记录和ICD编码判定，AD与VaD间可能存在重叠和误分。尽管如此，研究样本量巨大、随访时间长、协变量控制充分且多重敏感性分析结果一致，使其结论具有较高的流行病学参考价值。

研究结论翻译
总之，这项大型前瞻性队列研究提供了证据，表明不良口腔健康与全因痴呆及其主要亚型风险升高独立相关。遗传易感性同样与痴呆风险显著相关。特定口腔健康指标与遗传易感性之间存在轻度加性交互，提示在同时暴露于两类因素的个体中存在小幅额外风险。这些发现强调，在痴呆风险评估与预防中，应同时考虑可修正因素与不可修正因素。尽管尚不能据此推断因果关系，维持口腔健康和保留咀嚼功能仍可能成为可及的风险降低目标，尤其对遗传高易感个体更具意义。未来仍需进一步开展纵向研究和机制研究，以阐明潜在通路，并确定改善口腔健康能否改变痴呆风险轨迹。