RS1-NEDD4-YAP1轴在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中调控上皮细胞与巨噬细胞之间的相互作用

《Respiratory Research》：The role of the RS1-NEDD4-YAP1 axis orchestrates epithelial-macrophage interplay in COPD

　　

摘要

背景

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种以持续气流受限为特征的异质性疾病，是全球发病率和死亡率的主要原因之一。虽然吸烟是主要的环境风险因素，但只有部分吸烟者会发展成临床显著的COPD，这表明遗传易感性和细胞反应失调也起着重要作用。尽管传统上认为COPD是一种由免疫系统驱动的炎症性疾病，但最近的证据强调了结构细胞——特别是肺泡II型上皮细胞（AT2细胞）在免疫调节和组织重塑中的积极作用。

方法

本研究结合了单细胞转录组学、条件基因敲除小鼠模型、类器官培养、多重免疫荧光验证和流式细胞术来探讨RS1基因在慢性阻塞性肺疾病（COPD）中的作用。单细胞测序技术显示RS1是AT2细胞的特征基因。通过使用暴露于香烟烟雾（CS）的AT2细胞特异性RS1敲除小鼠和类器官作为模型，我们通过分子实验阐明了RS1调节AT2细胞的机制及其在COPD发病机制中的相关作用。

结果

单细胞RNA测序分析显示，在COPD模型中RS1在AT2细胞中特异性表达，并且其表达与免疫细胞存在相互作用。通过构建具有AT2细胞特异性RS1敲除（Sftpc^cre;RS1^fl/fl）的COPD小鼠模型和类器官模型，我们证明了RS1缺乏的AT2细胞具有增强的增殖能力并抑制巨噬细胞浸润。从机制上讲，RS1通过丝氨酸105位点介导NEDD4与YAP1之间的相互作用，而RS1-NEDD4相互作用促进了YAP1的去磷酸化和核转位。使用选择性NEDD4抑制剂I3C处理进一步抑制了TGFB1的表达和巨噬细胞浸润。

结论

RS1抑制AT2细胞的增殖能力并促进巨噬细胞浸润。RS1与NEDD4相互作用以介导YAP1的去磷酸化和核转位，而使用选择性NEDD4抑制剂I3C处理进一步抑制了TGFB1的表达和巨噬细胞浸润。