《Supportive Care in Cancer》：Prevalence and characteristics of persistent taste and smell dysfunction after immune checkpoint inhibitor therapy for cancer
编辑推荐：
目的：确定免疫检查点抑制剂（ICI）治疗结束后患者持续性味觉与嗅觉功能障碍及唾液参数的患病率和特征。
方法：在这项横断面研究中，将接受ICI治疗的癌症患者的功能障碍与照护者的功能障碍进行比较。使用经验证问卷评估主观味觉与嗅觉功能障碍及其对生活的影响；采用味觉条
目的：确定免疫检查点抑制剂（ICI）治疗结束后患者持续性味觉与嗅觉功能障碍及唾液参数的患病率和特征。
方法：在这项横断面研究中，将接受ICI治疗的癌症患者的功能障碍与照护者的功能障碍进行比较。使用经验证问卷评估主观味觉与嗅觉功能障碍及其对生活的影响；采用味觉条（taste strips）和Sniffin’ Sticks评估客观味觉与嗅觉功能；测量唾液流速及生化成分。
结果：共纳入50例患者和51例照护者。患者一般特征与照护者无显著差异。患者中位接受14个ICI周期，末次ICI治疗后中位时间为3.7年。6例（12%）患者报告轻度主观味觉改变，2例（4%）中度味觉改变；照护者中仅2例（4%）报告轻度味觉改变。与照护者相比，患者食欲分量表评分较低（p=0.017），唾液钠浓度较高（p=0.027）。两组客观味觉与嗅觉功能、（非）刺激性唾液流速及口干症无显著差异。
结论：大多数患者在ICI治疗后未出现持续性味觉与嗅觉功能障碍及唾液变化，但少数亚组存在症状。由于主观感受可能与客观检测结果不一致，临床医生应主动询问感知到的感觉障碍，因其可能影响生活质量。试验注册号：NCT06495008 / 2024–01–02。
研究背景与意义
免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）已广泛应用于黑色素瘤、非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）、泌尿生殖系统肿瘤等多种恶性肿瘤的治疗，通过阻断细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（cytotoxic T-lymphocyte antigen-4, CTLA-4）、程序性死亡受体-1（programmed death 1, PD-1）及其配体（programmed death ligand 1, PD-L1）增强抗肿瘤免疫。随着疗效提升，患者长期生存率显著提高，但ICI相关免疫相关不良事件（immune-related adverse events, irAEs）日益受到关注，其中慢性irAEs发生率超过40%，严重影响患者生活质量（quality of life, QoL）。口腔不良反应如口干症（xerostomia）、味觉障碍（dysgeusia）已有报道，但既往研究多为自发报告或针对急性毒性，缺乏客观检测数据，且长期持续性味觉与嗅觉功能障碍的患病率及机制尚不明确。因此，荷兰格罗宁根大学医学中心研究人员开展了此项横断面研究，旨在明确ICI治疗结束至少两年后患者的持续性味觉、嗅觉功能障碍及唾液参数变化，为临床管理提供依据。该论文发表于《Supportive Care in Cancer》。
关键技术方法
研究为观察性横断面设计，于2023年10月至2025年2月纳入荷兰格罗宁根大学医学中心完成ICI治疗至少两年的黑色素瘤、NSCLC或泌尿生殖系统肿瘤患者，并以患者非专业照护者为对照组。排除标准包括既往或后续其他抗癌治疗（手术及头颈部外姑息放疗除外）、十年内其他恶性肿瘤史、耳鼻咽喉疾病史、自身免疫性疾病史及影响味觉、嗅觉或唾液分泌的药物使用史。研究经医学伦理委员会批准（METc no. 2022/536），符合《赫尔辛基宣言》，并在ClinicalTrials.gov注册（NCT06495008）。所有参与者签署知情同意书后，在标准条件下采集唾液样本，采用味觉条和Sniffin’ Sticks进行客观味觉与嗅觉功能检测，并通过经验证问卷评估主观感觉障碍、口干症及营养状况。唾液生化分析包括钠、钾、铵、镁、钙浓度及总蛋白、黏蛋白5B（MUC5B）、α-淀粉酶活性测定。统计学分析采用t检验、Mann–Whitney U检验及Spearman相关性分析。
研究结果
研究人群：最终纳入50例患者与51例照护者。患者中位年龄67.2岁，78%为黑色素瘤，中位末次ICI治疗后时间3.7年；两组性别、年龄、体重指数（BMI）、吸烟状态无显著差异。
味觉与嗅觉测试：患者与照护者客观味觉总分中位数均为11（IQR 8–13），味觉减退（hypogeusia，评分<9）发生率分别为31%与29%；嗅觉识别与阈值评分亦无组间差异，嗅觉减退（hyposmia）发生率相近。客观味觉与嗅觉功能呈弱正相关。
唾液流速与成分：两组未刺激与刺激唾液流速无显著差异，未刺激唾液流速<0.1 mL/min的比例分别为12%与6%。校正流速后，仅唾液钠分泌量在患者中显著升高（p=0.027），其余电解质、蛋白质及酶活性无显著差异。
问卷调查：患者化疗诱导味觉改变量表（Chemotherapy-induced Taste Alteration Scale, CiTAS）总分显著高于照护者（p=0.040），12%报告轻度、4%中度味觉改变；食欲、饥饿与感官知觉问卷（Appetite, Hunger, and Sensory Perception, AHSP）中食欲分量表评分显著低于照护者（p=0.017）。口干症问卷评分无显著差异，但区域口腔干燥问卷（Regional Oral Dryness Inventory, RODI）显示前腭与前舌区域干燥感更明显。在自述存在味觉或嗅觉改变的亚组中，嗅觉与味觉障碍问卷（Questionnaire of Olfactory Disorders, QOD）中两项与心理压力相关的评分显著更高。
讨论与结论
研究结果显示，ICI治疗结束两年后，患者客观味觉、嗅觉功能及唾液流速与照护者无显著差异，仅少数患者出现主观味觉改变及唾液钠分泌升高，提示大多数患者不会出现持续性感觉障碍。主观与客观检测的不一致可能源于问卷可捕捉幻味等复杂异常，而标准化测试仅评估基本味觉阈值。唾液钠升高可能反映腺体功能受损，但未发现广泛腺体功能障碍证据。与既往研究相比，本研究未发现高口干症患病率，可能与长期随访后症状缓解有关。局限性包括COVID-19大流行潜在影响、排除已知感觉障碍者的选择偏倚，以及低唾液量样本未能纳入生化分析。
结论表明，ICI长期生存者无需过度担忧持续性味觉、嗅觉损害，但临床仍需关注主观症状并及时干预以改善生活质量。未来需前瞻性研究进一步明确症状演变规律，并探索饮食调整、感官训练等支持性干预措施的效果。
