Tranquillo Ⅲ期临床试验设计/研究方案：评估利特莱西替尼（ritlecitinib）在成人与青少年非节段型白癜风中的应用

《Dermatology and Therapy》：Description of the Tranquillo Phase 3 Clinical Trial Designs/Study Protocols to Assess Ritlecitinib in Adults and Adolescents with Nonsegmental Vitiligo

　　

摘要引言

利特莱西替尼（ritlecitinib）是一种口服、选择性JAK3（Janus kinase 3，Janus激酶3）及TEC家族激酶抑制剂，正在被研究用于非节段型白癜风（NSV）的治疗。在一项Ⅱb期研究中，利特莱西替尼在48周治疗期间表现出良好疗效且耐受性良好。Tranquillo Ⅲ期项目由3项研究构成，旨在评估每日1次50 mg和100 mg利特莱西替尼在成人及青少年NSV患者中的疗效、安全性和耐受性。

方法

Tranquillo（NCT05583526）是一项随机、双盲、安慰剂对照的52周试验，用于比较每日1次50 mg利特莱西替尼与安慰剂的疗效和安全性（N ≈ 600）。Tranquillo LTE（NCT06163326）是一项随机、双盲、撤药及剂量上调滴定的52周延长期研究，用于考察每日1次50 mg和100 mg利特莱西替尼的安全性、耐受性和疗效，并评估受试者完成Tranquillo研究后继续接受每日1次50 mg利特莱西替尼时的应答持久性（N ≈ 400）。Tranquillo 2（NCT06072183）包含两个部分：第一部分为一项52周随机、双盲、安慰剂对照研究，并设有52周延长期，在延长期中进行随机剂量上调/下调滴定，以比较每日1次50 mg和100 mg利特莱西替尼与安慰剂（N ≈ 1000）；第二部分为一项de novo 52周非随机、开放标签每日1次100 mg利特莱西替尼研究队列（N ≈ 450）。

受试者年龄≥12岁（Tranquillo 2：≥18岁），临床诊断为活动性或稳定性NSV且病程≥3个月，体表面积受累范围为4%–60%，面部体表面积受累≥0.5%，面部白癜风面积评分指数（F-VASI）≥0.5，总体（T）-VASI≥3。

预设结局

Tranquillo的主要疗效终点为第52周达到F-VASI较基线改善≥75%的受试者比例（F-VASI75）；第52周T-VASI50在美国为共同主要疗效终点，在美国以外全球地区为关键次要终点。Tranquillo LTE的主要终点为安全性。Tranquillo 2的主要疗效终点为第52周F-VASI75；第52周T-VASI50在美国为共同主要疗效终点，在美国以外全球地区为关键次要终点。在全部3项研究中，均在整个研究过程中评估利特莱西替尼的安全性和耐受性。

本文发表于《Dermatology and Therapy》，主要介绍Tranquillo Ⅲ期临床研究项目的整体设计与研究方案，核心目标是系统评估利特莱西替尼（ritlecitinib）在非节段型白癜风（NSV）成人及青少年患者中的疗效、安全性与耐受性。白癜风是一种以黑素细胞破坏导致皮肤脱色为特征的自身免疫性皮肤病，其中NSV为最常见亚型，约占全部病例的84%–95%。该病常表现为对称性色素脱失斑，病程不可预测，并可显著损害患者心理社会健康，增加焦虑与抑郁发生率。现有治疗包括光疗、外用或口服糖皮质激素、外用钙调神经磷酸酶抑制剂、免疫治疗及局部JAK1/2抑制剂鲁索替尼（ruxolitinib）等，但总体上仍存在疗效有限、对大面积皮损效果不足、长期安全性顾虑等问题。尤其是在系统性靶向口服治疗方面，NSV目前尚无获批方案，因此存在明确的未满足临床需求。

从机制上看，白癜风的发生发展涉及遗传易感性、氧化应激及免疫异常等多因素相互作用，最终导致细胞毒性CD8⁺ T细胞募集至黑素细胞所在部位，并通过细胞因子和趋化因子网络放大免疫反应，造成黑素细胞持续破坏。JAK/STAT（Janus kinase/signal transducer and activator of transcription，Janus激酶/信号转导及转录激活因子）通路，特别是JAK3，以及TEC家族酪氨酸激酶成员，在白癜风发病中具有重要作用，可促进IFN-γ、IL-2等细胞因子的活性和表达，进而驱动CD4⁺ T细胞、细胞毒性CD8⁺ T细胞及组织驻留记忆T细胞的激活与募集。利特莱西替尼作为JAK3和TEC家族激酶的选择性不可逆抑制剂，因此被视为具有潜力的系统性靶向治疗药物。既往Ⅱb期研究已显示，50 mg每日1次利特莱西替尼在活动性NSV成人患者中可在24周时显著改善中央判读的面部白癜风面积评分指数（F-VASI），并在48周持续获得进一步疗效，同时耐受性良好。暴露-反应分析还提示，>50 mg每日1次剂量可能带来额外疗效，这为Ⅲ期项目同时评估50 mg与100 mg方案提供了依据。

研究人员据此构建了Tranquillo Ⅲ期项目，该项目包括Tranquillo、Tranquillo LTE和Tranquillo 2三项研究，拟从短期与长期治疗、不同剂量水平、剂量上调/下调以及随机撤药等多个维度，全面评估药物在面部与全身复色方面的临床表现，并进一步明确最优给药策略。研究纳入活动性或稳定性NSV患者，覆盖所有Fitzpatrick皮肤分型（FST），并设置成人与青少年亚组，从而提高研究结论的普适性。总体而言，该论文并非报告最终疗效结果，而是系统发布Ⅲ期项目的设计逻辑、入排标准、终点设置、样本量估算及统计分析框架，为后续正式结果解读奠定基础。

研究人员采用的主要技术方法包括：多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验设计；延长期随机撤药与剂量上调/下调滴定设计；基于F-VASI与T-VASI的标准化疗效评估；结合PGIS-F和PGIS-V患者报告结局（PRO，patient-reported outcome）；按FST与年龄分层随机；利用Cochran-Mantel-Haenszel方法和协方差分析（ANCOVA）进行统计分析。样本来自全球17个国家和1个地区的计划研究中心，Tranquillo约纳入600例，Tranquillo LTE约400例，Tranquillo 2约1450例，总规模约2050例。

Study Designs

在研究设计方面，Tranquillo是一项Ⅲ期、随机、双盲、安慰剂对照、多中心临床试验，旨在比较50 mg每日1次利特莱西替尼与安慰剂在NSV成人和青少年患者中的疗效、安全性与耐受性。研究包含30天筛选期、52周治疗期，以及4周随访期或进入Tranquillo LTE延长期。基线时，受试者按2:1比例随机分配至50 mg利特莱西替尼组或安慰剂组，并依据FST和年龄分层，其中青少年目标入组比例约为总人群的5%。该设计可直接评估50 mg方案在52周内相对于安慰剂的临床获益。

Tranquillo LTE为Ⅲ期、多中心、双盲、平行分组、随机撤药与剂量上调滴定延长期研究，主要针对完成Tranquillo 52周治疗后的患者，考察50 mg和100 mg每日1次利特莱西替尼的长期安全性、耐受性和疗效，以及50 mg方案应答的持久性。该研究根据Tranquillo第52周的应答状态、原接受治疗及年龄进行分配。此前接受50 mg利特莱西替尼者中，应答者可随机继续50 mg或转为安慰剂，以评估撤药后的反应维持；成人阈下应答者随机继续50 mg或上调至100 mg，以评估加量收益；青少年阈下应答者以及成人和青少年无应答者则进入非随机队列。此前接受安慰剂者则根据应答、阈下应答和无应答状态进入不同的随机或非随机分组。该设计使研究能够同时回答长期用药安全性、应答持久性及剂量优化等关键问题。

Tranquillo 2由两部分组成。Part I为Ⅲ期随机、双盲、安慰剂对照、多中心研究，包含52周安慰剂对照阶段（Part Ia）及52周随机剂量上调/下调滴定延长期（Part Ib），用于在成人NSV患者中比较100 mg和50 mg利特莱西替尼与安慰剂。Part Ia按3:1:1比例随机分配至100 mg、50 mg或安慰剂组，并按FST分层。Part Ib则根据第52周应答状态决定后续分组：100 mg应答者随机继续100 mg或降至50 mg；50 mg阈下应答者随机继续50 mg或升至100 mg；安慰剂组阈下应答者和无应答者则随机分配至100 mg或50 mg。Part II则为de novo开放标签100 mg每日1次单臂研究，主要用于扩充安全性数据库。通过这一设计，研究人员不仅评估100 mg剂量的对照疗效，也考察降阶与升阶策略对疗效维持和优化的影响。

Sample Selection

三项研究总体纳入标准基本一致：Tranquillo和Tranquillo LTE纳入年龄≥12岁的患者，Tranquillo 2纳入年龄≥18岁的患者；均需临床诊断为NSV且病程至少3个月；基线时可为活动性或稳定性疾病；体表面积受累4%–60%，不包括手掌、足底或足背；面部受累面积≥0.5%；F-VASI≥0.5，T-VASI≥3。排除标准包括存在精神疾病状况（包括近期或活动性自杀意念/行为）、其他类型白癜风或其他影响皮肤的疾病。研究还限制合并使用中度至强效CYP3A诱导剂及中度敏感或敏感CYP3A底物。全球计划研究点分布于17个国家和1个地区。

Planned Outcomes and Measurements

Tranquillo的终点设置具有区域监管差异。在美国，第52周F-VASI75与T-VASI50为共同主要终点；在美国以外全球地区，第52周F-VASI75为主要终点，T-VASI50为关键次要终点。研究还设置多个关键次要终点，包括第24周和第36周F-VASI75与T-VASI50达成率、第24、36、52周F-VASI与T-VASI较基线平均百分比变化，以及第52周T-VASI75达成率。患者感知疾病严重度则通过PGIS-F和PGIS-V进行评估。研究强调F-VASI75反映面部复色这一最具社会影响和临床意义的改善，而T-VASI50反映全身范围的临床意义改善。

Tranquillo LTE的主要终点为安全性，即不良事件、治疗相关不良事件、导致停药的严重不良事件及具有临床意义的实验室异常发生情况。次要终点包括不同时间点T-VASI75、T-VASI50、T-VASI90、T-VASI100、F-VASI75、F-VASI50、F-VASI90、F-VASI100达成率，以及F-VASI和T-VASI较基线平均百分比变化，同时包括PGIS-F和PGIS-V应答比较。该研究重点在于长期安全性、疗效维持及不同剂量间差异。

Tranquillo 2 Part Ia在美国采用第52周F-VASI75和T-VASI50作为共同主要终点，在全球其他地区则以F-VASI75为主要终点。关键次要终点包括第24、36周F-VASI75与T-VASI50达成率、第24、36、52周F-VASI和T-VASI变化，以及PGIS-F和PGIS-V应答。Part Ib和Part II均以安全性为主要终点，同时观察更高阶的复色终点和患者报告结局，从而补充剂量调整及开放标签100 mg治疗的数据。

Data Collection and Data Analysis

样本量方面，Tranquillo计划纳入约600例，其中约400例进入50 mg组、约200例进入安慰剂组；Tranquillo LTE计划纳入约400例完成Tranquillo的受试者；Tranquillo 2 Part I计划纳入约1000例，其中600例接受100 mg、200例接受50 mg、200例接受安慰剂，Part II另纳入约450例。Tranquillo与Tranquillo 2的样本量可在备择假设下提供较高的疗效判定把握度（≥89%）。

统计分析方面，二分类终点采用Cochran-Mantel-Haenszel方法，并校正FST分层因素；连续变量采用协方差分析模型，协变量包括治疗组、基线值、FST及年龄（如适用）。缺失数据处理方面，二分类终点按无应答处理，连续终点采用最差观测值前移法插补。安全性数据则采用描述性汇总。对于非随机队列，不进行比较性分析。该统计框架与研究设计相匹配，能够支持主要和次要目标的严谨评价。

Strengths and Limitations

论文指出，Tranquillo项目的主要优势在于研究规模大、设计全面，覆盖约2050例活动性和稳定性NSV患者、所有FST类型及较广泛体表受累范围，并可随访最长104周。三项研究联合能够提供面部与全身复色、短期与长期用药、安全性与耐受性、剂量变化影响以及治疗中断影响等多方面信息。特别是剂量上调、剂量下调和随机撤药设计，有助于明确临床实践中的治疗优化路径。

其局限性主要在于研究设计较为复杂，可能增加研究理解和结果传播的难度。因此作者提出，后续正式研究结果将尽可能结合图示与通俗化总结，以促进临床医师、照护者和患者对信息的获取和理解。

Discussion

综合全文，研究人员构建的Tranquillo Ⅲ期项目是围绕利特莱西替尼在NSV中应用价值开展的系统性临床开发计划。该项目以已有Ⅱb期疗效和安全性信号为基础，进一步通过大样本、国际多中心、随机对照与延长期设计，验证50 mg及100 mg每日1次方案在不同人群中的临床获益，并探索撤药、加量和减量的治疗策略。论文强调，目前NSV缺乏获批的口服靶向系统治疗，而利特莱西替尼通过抑制JAK3和TEC家族激酶，可能对介导白癜风免疫病理过程的关键信号网络产生干预作用，因此具有重要开发前景。该项目的意义不仅在于验证单一疗效终点，更在于建立针对面部与全身复色、患者主观获益及长期安全性的完整证据体系，从而为后续临床转化与监管评估提供基础。

研究结论部分翻译如下：

研究人员在此介绍了Tranquillo Ⅲ期项目概况，该项目包括3项Ⅲ期研究，旨在评估利特莱西替尼50 mg每日1次和100 mg每日1次在成人及青少年非节段型白癜风患者中的疗效、安全性和耐受性：Tranquillo（NCT05583526）、Tranquillo长期延伸研究（LTE）（NCT06163326）以及Tranquillo 2（NCT06072183）。该综合性项目将通过测量面部及全身复色评估疗效，并致力于确定利特莱西替尼短期及长期治疗的安全性与耐受性。Tranquillo LTE和Tranquillo 2还将进一步研究剂量滴定和随机撤药的影响，以探索最优给药策略。