HS-10353的I期随机试验：这是一种新型的GABA(A)阳性变构调节剂，用于治疗重度抑郁症

《BMC Medicine》：Phase 1 randomized trial of HS-10353, a novel GABA(A) positive allosteric modulator for treatment of major depressive disorder

　　

摘要

背景

HS-10353是一种新型的γ-氨基丁酸A受体的正变构调节剂，目前正被开发用于治疗重度抑郁症（MDD）。

方法

这是一项双盲、随机、安慰剂对照的1期试验，包括单次递增剂量（SAD）和多次递增剂量（MAD）两部分。在SAD部分，每个队列中的8名健康志愿者被随机分配（6:2）接受HS-10353（2–55毫克）或安慰剂，且需在空腹状态下进行。在MAD部分，每个队列中的12名MDD患者被随机分配（9:3）接受HS-10353（每天15–65毫克，持续最多7天）或安慰剂。主要目的是评估HS-10353的安全性和耐受性。MAD部分的疗效终点指标为第8天17项汉密尔顿抑郁量表（HAM-D17）总分的改变情况。药代动力学（PK）分析作为次要目标进行。

结果

共有48名健康参与者和48名MDD参与者完成了这项研究。在HS-10353剂量组中最常观察到的治疗相关不良事件（TEAEs）包括：SAD部分出现白细胞尿液阳性及丙氨酸氨基转移酶升高；MAD部分出现白细胞计数下降和嗜睡。所有不良事件（AEs）均为轻度至中度，没有严重的不良事件或导致退出试验的不良事件。仅接受7天50毫克HS-10353治疗的参与者显示出治疗效果，第8天HAM-D17评分相对于基线的变化为-4.7分（95%置信区间：-8.9至-0.5分）。HS-10353的半衰期为14至22小时，重复给药时累积量极小（大约1.3至2.5倍），支持每日一次的给药方案；而在空腹剂量超过45毫克时观察到吸收饱和现象。

结论

HS-10353的单次和多次口服剂量均安全且耐受性良好，药代动力学特征良好。这项小型、短期研究的结果表明，在MDD患者中存在早期治疗信号，需要进一步研究。

试验注册

该试验已在中国药物试验注册平台（CTR20210105，2021-01-21）和ClinicalTrials.gov（NCT05195203，2022-01-13）上注册。